【独家】DPP4抑制剂类降糖药国内专利布局与侵权风险分析
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前言：阿斯利康分别于4月23日和4月24日在国内连续发起两场药品专利侵权诉讼，目标直指仿制药公司。第一起诉讼针对年初刚刚通过药监局获批上市的国内首个DPP4抑制剂仿制药沙格列汀片，江苏奥赛康药业为该品种国内首家获批药企。
目前国内已经上市的DPP4抑制剂类降糖药包括维格列汀（诺华、齐鲁制药、江苏豪森药业）、西格列汀（默克）、沙格列汀（阿斯利康、江苏奥赛康药业）、利格列汀（勃林格殷格翰）、阿格列汀（武田）。除了齐鲁制药、江苏豪森药业与江苏奥赛康药业以外，另有多家国内企业已经布局该类药物的仿制。此外，武田开发并已经在日本上市的曲格列汀因其长效的降糖作用而备受关注。本文基于专利检索与分析的结果，探讨了主要维格列汀、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀与曲格列汀的国内专利布局与侵权风险分析，着重分析了有效与处于审查阶段的专利。
一、 产品专利
（一）物质专利
1. 化合物专利
各DPP4抑制剂类降糖药的中国化合物专利如表1所示。
表1 相关DPP4抑制剂类降糖药的中国化合物专利
2. 晶型专利
（1）原研晶型
①沙格列汀
沙格列汀的EPAR报告指出，本品采用其单水合物进行临床开发，而在制剂过程中会转变为盐酸盐，而且单水合物不存在多晶型现象。
②利格列汀
利格列汀的EPAR报告指出，本品同时以两种对映热学相关的多晶形式存在，所述的两种多晶型可以在室温下可逆的相互转化，而且生物药剂学特征不存在差异。
③西格列汀
西格列汀药用其磷酸盐一水合物，其EPAR报告未披露多晶型相关信息。CN200480017544授权公告文本的权利要求1保护了西格列汀外消旋体的磷酸盐，权利要求4则保护了结晶型西格列汀R型异构体磷酸盐单水合物。
④阿格列汀
阿格列汀的EPAR报告指出，虽然本品存在多晶现象，但原研申报的生产工艺只能得到一种稳定的多晶形式。
⑤维格列汀
维格列汀的EPAR报告指出，“暂未发现多晶现象或溶剂合物”。
（2）中国晶型专利布局与侵权风险分析
笔者共检出16件有效的或尚处于审查阶段（包括刚公开或进入实质审查阶段）的相关晶型专利。其中已授权的8件专利如表2所示。
表2 有效的相关DPP4抑制剂晶型专利
3. 中间体与杂质专利
笔者共检出件有效或尚处于审查阶段的相关专利，其中有效专利及涉及的中间体与杂质如图所示。
沙格列汀中间体
CN201310039931.8
上海现代制药股份有限公司
维格列汀中间体
CN201510114931.9
宁波百思佳医药科技有限公司
西格列汀中间体
CN201010135469.8
浙江九洲药业股份有限公司
西格列汀中间体
CN200910153059.3
浙江九洲药业股份有限公司
利格列汀杂质
CN201510854253.X
北京普德康利医药科技发展有限公司
西格列汀杂质
CN201610646110.4
重庆植恩药业有限公司
图1 获得中国专利保护的相关DPP4抑制剂中间体与杂质。
处于审查阶段的相关专利涉及到的中间体与杂质如下图所示。
R为氢或2，4，5-三氟苯基
西格列汀中间体
CN201510177997.2
浙江九洲药业股份有限公司
西格列汀中间体
CN201810798372.1
宁波职业技术学院;
广州林腾生物科技有限公司
曲格列汀杂质
CN201610705695.2
南京华威医药科技开发有限公司
曲格列汀杂质
CN201410564414.7
重庆医药工业研究院有限责任公司
维格列汀杂质
CN201810519901.X
河北医科大学
西格列汀杂质
CN201710150165.0
珠海联邦制药股份有限公司
图2 申请中国专利保护的相关DPP4抑制剂的中间体与杂质。
浙江工业大学（CN201710543569.6）与宿迁阿尔法科技有限公司（CN201710288834.0）还分别申请了用于西格列汀制备的氨基转移酶。
需要指出的是，笔者所述的中间体/杂质专利，均分别是以相关DPP-Ⅳ抑制剂的制备与质量研究为主要技术效果为专利，因此在关键词字段设置了列汀检索。然而实际申请中，申请人完全有可能采用其他技术效果，甚至是药理活性作为相关中间体与杂质实用性与创造性的支持，因此，研究人员需要对合成过程中出现的每一种新的中间体与可能出现的杂质进行化合物专利检索，并及时提出可能的专利申请。
（二）组合物专利
笔者共检出98件有效的或尚处于审查阶段的相关的组合物专利，如下图所示。
图3 有效的与处于审查阶段的相关DPP4抑制剂的组合物专利
由于部分专利的权利要求同时覆盖了多种相关的DPP-Ⅳ抑制剂，因此上图中的专利数量之和>98件。
有效的33件专利共涉及31个专利权人，分布较为均匀。专利数量≥2件的专利权人如表3所示。
表3 持有相关DPP4抑制剂组合物专利数量≥2件的专利权人
根据主权项技术特征限定因素的复杂程度以及相关技术方案与临床实践的相关度，笔者认为构成较高侵权风险的专利如表4所示。
表4 侵权风险较高的相关DPP4抑制剂组合物专利
二、 方法专利
（一）物质的的制备方法专利
1. 原料药制备方法专利
本文所述的原料药制备方法专利是指原料药的游离碱或其药用形式与中间体的制备方法专利，共检出179件有效与尚处于审查阶段的相关专利，如图4所示。
图4 有效的与尚处于审查阶段的相关DPP4抑制剂的制备方法专利
所述有效的专利涉及91个专利权人，部分专利权为多家公司共同持有。整体上专利权人分布较为均衡，持有专利数量≥2件的专利权人如表5所示。
表5 持有相关DPP4抑制剂制备方法专利数量≥2件的专利权人
2. 杂质制备方法专利
笔者共检出22件有效的或尚处于审查阶段的相关杂质制备方法专利，如图5所示。
图5有效的与尚处于审查阶段的相关DPP4抑制剂杂质的制备方法专利
有效的9件专利及其涉及的杂质结构如表所示。
图6 有效的相关DPP4抑制剂杂质制备方法专利
（二）质量研究方法专利
笔者共检出41件有效的或尚处于审查阶段的相关质量研究方法专利，如图所示。
图6有效的与尚处于审查阶段的相关DPP4抑制剂质量研究方法专利
有效的11件专利平均由11个专利权人持有。
三、 总结
作为仿制药企业的一名IPR，笔者经常会因为被问及“我们的产品有没有专利”而困惑，诚然，如何在仿制时有所创新，可能也是诸多同行共同面临的难题。与企业对专利的需求形成对比的是，近两年提高专利申请与审查质量被提上议事日程。作为业内普遍的共识之一，充分的申请前检索与分析，进而了解相关技术的专利布局情况，对于提高专利申请质量发挥着至关重要的作用，同时还可以降低企业在研发过程中的侵权风险。
本言即以曾经在国外创造过辉煌的商业业绩，而国内市场方兴未艾的DPP-4抑制剂为切入口，分析中国内外企业在这一领域的中国专利布局情况与侵权分析。结果发现，仿制药企业主要围绕晶型、中间体与杂质及其制备方法、原料药制备方法、组合物及其制备方法与质量研究方法进行专利布局。
当然，由于笔者能力与精力的限制，无论是专利检索还是筛选，都会有所遗漏与偏差，还望广大读者朋友在文末留言区不吝补充、斧正。
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