神经系统罕见病系列科普 ——Krabbe病
斯坦.李(Stan Lee)老爷爷的作品故事里描述多是因某个事件成为了这个“少数群体”一员，我们熟悉的蜘蛛侠、美国队长、绿巨人、雷神。。。还有他们的超级联盟。他们有各自的故事，也会面临生活的各种不完美和麻烦，尽管他们有超人的力量。老爷爷和他故事里的角色陪伴着一代又一代人的成长，老爷爷曾说过“我们都是地球飞船上的共同旅行者，一路上我们必须互相尊重和彼此帮助。”❤ Stan Lee
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一、什么是Krabbe病？
Krabbe病（Krabbe disease），又称为球形细胞脑白质营养不良，是一由beta半乳糖脑苷脂酶（也称为半乳糖神经酰胺酶，galactosylceramide beta hydrolase， GALC）缺乏导致的溶酶体贮积病，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。欧洲发病率估计为1/100000，美国发病率估计为1/250000，我国目前缺乏相关的流行病学资料。
二、Krabbe病的致病机制是什么？
Krabbe病是一种遗传病，致病基因是GALC基因，也称为半乳糖神经酰胺酶基因，位于染色体14q31，目前已识别约200种GALC突变形式。
半乳糖神经酰胺酶可以使白质髓鞘形成过程中形成的半乳糖脂体发生脂质体水解。当编码半乳糖神经酰胺酶的基因发生突变时，会造成酶的活性缺陷，使半乳糖脑苷脂不能降解成神经酰酰胺和半乳糖，周围神经和中枢神经系统出现球样细胞形成和髓磷脂减少，这些病理改变和GALC缺乏时蓄积的鞘氨醇半乳糖苷和半乳糖脑苷脂的毒性有关。
三、Krabbe病患者有什么临床表现？
症状的严重程度和发病时间密切相关。根据发病年龄可以分为早发婴儿型（约占85％-90%），和晚发型（10%－15%）。早发婴儿期发病进展迅速，通常在2岁内去世。晚发型的症状相对轻，生存期相对更长，可以进一步分为晚发婴儿型、青少年型和成年型。
早发婴儿型：症状通常可以分成三个阶段。第一阶段，在4-6个月发病之前生长良好，发病之后，出现静止不能，易激惹，呕吐，喂养困难，婴儿可能对光、声或触摸刺激异常敏感，出现强直性伸肌痉挛。第二阶段，逐渐出现视力障碍，出现对抗惊厥药物反应差的癫痫样发作。第三阶段，疾病的晚期，出现视力丧失、听力丧失和去大脑状态。
晚发婴儿型：通常13-36个月龄发病，出现易激惹、视力障碍和步态异常，随着疾病进展，这些症状逐渐加重，并且出现痫性发作，情绪不稳定等。通常在6岁左右去世。
青少年型：患儿逐渐出现视力障碍、震颤、步态障碍和注意力缺陷多动障碍，并且以不可预测的速度进行性加重，导致患儿严重失能，通常在诊断后的十年内去世。
成年型：可表现为手灵活性丧失，无力，四肢烧灼样感觉异常，痉挛状态、共济失调、视力和听力障碍、精神发育迟滞，或可表现为肢体远端感觉丧失和肌肉萎缩，脊柱侧弯。极少患者症状局限于无力且不伴智力衰退。
四、对诊断有帮助的辅助检查有哪些？
影像学检查：在婴儿型Krabbe病患儿中，最常见的MRI异常累及深部脑白质、齿状核和小脑白质（图1）。在青少年型和成人型Krabbe病患者中，脑部MRI可显示出顶枕区域白质病变和／或皮质脊髓束萎缩和T2信号增高（图2），齿状核和小脑白质通常不受累。
图1：8月龄的Krabbe病患儿头部影像学表现
图2: 4岁患儿头部MRI表现
电生理检查：大多数婴儿型krabbe病患儿的运动和感觉神经传导速度均显著减慢，20%的晚发型患者中也是如此。有症状的儿童常有脑干诱发电位、视觉诱发电位和EEG异常。
Krabbe病患者脑脊液脑脊液蛋白质含量通常升高，高于61.5mg／dl通常提示生存期较短。
病理学检查显示周围神经脱髓鞘和过碘酸－希夫阳性多核球样细胞，中枢神经系统病理表现包括球样细胞、髓磷脂广泛性丢失，以及少突神经胶质细胞几乎完全丢失。
五：如何诊断Krabbe病？
通过测定劝全血中分离出的白细胞或培养的皮肤成纤维细胞中GALC活性而确诊；GALC基因检测证实Krabbe病的诊断，为遗传咨询提供依据。
目前没有针对症状性婴儿型Krabbe病患者的对因治疗。目前有初步证据表明，如果在症状出现前进行造血干细胞移植，婴儿型Krabbe病患者可获益，但是还没有可靠的方法预测这些婴儿的较晚期表型，而且一些患者不接受治疗也仅有及轻微症状或没有症状。现有证据表明，有症状的晚发型（青少年型）Krabbe病儿童即使症状出现后进行造血干细胞移植，也是可以获益的。
对症支持疗法包括：肌松剂缓解痉挛，抗惊厥药物控制痫性发作，康复治疗改善运动能力，对吞咽困难患者给予管喂营养支持等。
七、Krabbe病如何预防？
遗传代谢性疾病预防至关重要。预防措施包括避免近期结婚，进行遗传咨询、携带者做基因检测以及产前诊断和胚胎植入前诊断等。
八、Krabbe病的预后如何？
早发婴儿型的Krabbe病患者的平均寿命是13个月。大多数晚发婴儿型的患者在发病后2年内去世。青少年型和成年型的患者疾病进展速度和寿命差异较大。
参考文献：
Jain M, De Jesus O. Krabbe Disease. [Updated 2021 Feb 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562315/
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