重症视角 | 危重患者的贫血和输血
（授权转载：我有一支去甲肾 慢慢学重症）
文章来源：Handbook ofICU Therapy编译
对于成年健康人群来说，红细胞构成了血容量的50%；红细胞将氧分运输到组织和将组织代谢的二氧化碳运走的所依赖的核心物质是其细胞质中的血红蛋白(Hb)。成年健康者男性血红蛋白平均值是140–180g/L，女性是130–160g/L。
最严格的的贫血定义是血红蛋白水平低于这一阈值，但是目前WHO的标准是男性<130g/L，女性<120g/L。
对于ICU患者来说，贫血是疾病治疗需要重要考虑的内容，通常认为血红蛋白≤100g/L。
危重病人更容易出现贫血，在这种贫血情况下，会接受输血治疗。最近几年，关于贫血对机体的影响、贫血耐受情况、输血指征、输血利弊的认知在不断进步。本章节将要讨论贫血的几个要点和非急性失血情况下的输血。
危重患者贫血的流行病学
危重病人贫血非常常见，这可能是他们收入到ICU的原因，也可能是因为长期滞留ICU的并发症，或者医源性因素导致贫血。
收入ICU的危重病人贫血比例可达30%；
对于1023患者进行观察性研究发现，生存患者贫血的比例分别是男性87% 、女性80%（这里贫血指的是男性Hb<130g/L ,女性<115g/L）
CRIT试验发现（美国的4892病人的观察性研究），收入ICU 48小时的时候，70%的患者是贫血的，一半的患者血红蛋白<100g/L；
对于非出血的ICU患者来说，在ICU治疗过程中，每天血红蛋白会下降，大概是5.2 g/L/day，尤其是在收入ICU的前三天，对于脓毒症患者，血色素下降更为常见。
危重患者贫血的病因
很多因素导致了ICU患者的贫血，主要有以下几种：
外科手术和创伤失血；
机体对促红细胞生成素（EPO）不敏感，尤其是肾衰竭病人；
诊断必须的采血：对1136个ICU进行研究发现，对ICU患者每次穿刺采血量是10.6 ml，每天数次穿刺引起血液丢失大概是40mL。
胃肠道失血：可能是收入ICU的病因，也可能是ICU治疗的并发症；
血管内置管的时候渗血；
凝血病和溶血（血液系统疾病）；
肾衰竭：是贫血独立危险因素（一部分的原因是肾脏替代治疗，透析抗凝和血液经过透析滤器均会引起贫血）
氧输送理论
氧分输送到器官可以通过以下方程来解释：DO2= CO×([Hb]×SaO2+0.0031×PaO2)。因此，氧输送受到心输出量、血红蛋白浓度、氧饱和度影响。
正常情况下，27mmHg的氧分压对应的氧饱和度是50%；体温升高，二氧化碳分压增加，2,3-DPG增加或者PH降低，这些因素会使氧离曲线右移，氧结合能力下降；低体温，二氧化碳分压减少，2,3-DPG减少或者PH升高，会引起氧离曲线左移，氧结合能力增加。
对于心输出量正常和氧饱和度较高的患者来说，提高氧输送最容易的办法就是提高血红蛋白浓度。
就是基于这种认识，临床经常对患者进行输血治疗。
血容量和贫血
临床医生必须区分贫血和低血容量，尤其是对于那些急性失血的患者来说。相对于贫血来说，机体对低血容量的耐受更差，因此，当出现低血容量的时候，首先要恢复血容量和心输出量，这是第一位的。
对于容量正常的患者来说，HB急剧下降会引起以下相应的变化：
贫血会引起血液粘滞度下降，因此能够增加静脉回流。血液粘滞度下降也会降低患者的后负荷，这是维持或者增加心输出量的一个重要机制；
氧离曲线在贫血的时候会右移，这会使氧在一定的氧分压情况下更容易从血红蛋白上解离，从而增加组织氧供。氧离曲线右移的原因可能是红细胞在贫血的时候合成了更多的2,3-DPG；
但是，输注库存红细胞能够降低2,3-DPG，引起氧离曲线左移，使血红蛋白结合氧的能力增加，可能会降低组织氧供。
对于贫血患者来说，这些生理改变能否成功维持氧消耗是未知的。尽管输注红细胞能够提高氧输送，但是输血对于氧耗的影响目前仍然不是很清楚。
对于13个临床研究进行综合系统分析发现，输血能够增加氧输送，但是一半以上的患者氧耗没有增加。
一项44例ICU贫血患者的研究发现，通过红外线光谱分析发现，输血并没有增加肌肉组织的氧耗。
另外一项51例心血管手术的研究发现，血色素低至75–85g/L的时候，如果输注1-2单位红细胞，并不会增加氧消耗。但是这篇文章目前被撤回了。
危重患者贫血的代偿
Hébert研究发现，对于成年健康人来说，血色素低至50g/L，患者仍会存活。
但是，病情危重和贫血都会增加心肌负担，为了增加心输出量和全身氧输送，心肌做功会增加；
在这种情况下，心肌的氧输送也要增加，因为心肌本身的氧消耗也在增加；
心肌的氧摄取在75%-80%左右，心肌氧需增加一定要和冠脉血流增加一致；
对于冠状动脉硬化的患者来说（如冠心病患者），心脏供血血流增加受限，会限制心肌氧输送（导致心肌氧供-氧需障碍）
危重患者贫血相关的病死率
在贫血患者中，心脏代偿来提高心输出量以保证氧输送，这可能会潜在的增加心肌缺血事件，引起病死率增加。
Carson所做的回顾性研究发现，对于那些个宗教信仰患者来说，他们绝对拒绝输血，手术前血色素<60g/L的时候，病死率明显增加，尤其是对于那些本身有心脏疾病和失血较多的患者来说。
一个类似的、最近的研究同样证实了这种结论。手术后患者血色素在71–80g/L存活率较高，如果术后贫血较为严重，病死率就会增加，如果血色素在50–60g/L之间，死亡率尤其高。
一项大的观察性研究发现，对于那些高龄合并心梗的患者来说，如果合并贫血，即使参考入其他因素，病死率也非常高。
尽管目前明确，中重度的贫血和一些不良预后相关，但是对于危重病人来说，何时输血、哪些危重病人能够从输血中获益仍然不是很清楚。
围手术期如何减少失血和预防贫血在很多文献中有报道。详实的方案不在本章节讨论范围内，但是对于危重病人的一些直接措施比如：通过增强影像技术或者微创技术来提高治疗水平（比如床边彩超、经皮气管切开和胃镜导管等）、使用止血技术来减少出血（比如止血带、血管收缩药物、抗纤溶药物）等。
另外，一些ICU可用的手段包括：
减少诊断相关的失血（比如改善血气分析，减少抽血量等）；
改善膜的生物性（减少肾脏替代治疗过程中血红蛋白丢失、红细胞破坏）；
常规使用指脉氧，减少血气分析频次；
防治胃肠粘膜损伤，保证胃肠粘膜完整性。
研究已经发现，危重病人EPO含量降低，可以通过补充外源性的EPO来增加网织红细胞的数量。
早期的研究发现，预防性使用EPO有一定的价值；但是多中心双盲试验没能够证实预防性使用EPO能够降低输血患者的数目和减少输血量（患者常规经皮注射4000U的EPO VS患者常规注射安慰剂）。除了29天和140天的死亡率以外，研究发现了干预组血栓事件的增加。
另外，一项Meta分析发现，EPO患者能够减少输血比例，但是不改善死亡率。
鉴于目前对于常规使用EPO的研究获益是不一致的，而且EPO价格昂贵，所以，EPO的使用并不受欢迎。同样，对于血制品的替代品，目前研究兴趣很大（比如水杨酸交互血红蛋白、人聚合血红蛋白、牛血红蛋白等）。
但是，没有一个替代产品在ICU中常规使用，而且这些产品获得受限，研究数据不多，因此没有明确的证据能够证实他们的益处。
实际上，基于安全性考虑和目前ICU当中并没有这些产品的一席之地，试图检验这些产品效果的多中心试验提前中途终止了。
危重患者的输血
ICU危重病人贫血非常常见，因此输注红细胞很常见就不是很奇怪了。
一项苏格兰的研究发现，39.5%的ICU患者会接受输注红细胞。
CRIT研究发现，ICU患者输血比例高达44%，ICU停留时间越长，输血越多，比例越高。
欧洲ABC研究发现，37%的ICU患者接受输注1U或更多的红细胞，老年患者、长期ICU滞留的患者输血更多。
对临床实践进行分析发现，排除那些急性失血的病人，ICU进行输血治疗的主要原因是想要提高氧输送。
对于急性失血患者来说，输血是维持或和提高组织氧输送的挽救性治疗手段，但是对于那些轻度或中度贫血的患者来说，输血的作用不是很清楚。输血能够提高氧输送，但是组织氧消耗并不因为输血而增加。输血有一些潜在风险，输血指征越来越严格。
CRIT研究发现，输血的原因主要有：贫血(90%)，失血(24%)和血流动力学不稳定/低血压(21%)；
在ABC研究中发现，输血最常见的原因是急性失血(56%)和贫血，伴随着生理储备减少、组织灌注不足或冠心病。
输血的对于心输出量的影响
一般假定，危重病人氧输送的增加（通过输注红细胞）会引起氧消耗的增加。
在Dietrich的研究中，对于非手术的ICU患者来说，在液体复苏之后，如果患者血红蛋白＜100g/L，进行输血治疗，想要通过输血来增加氧输送，但最终没有发现氧消耗的增加和乳酸的下降，最终得出结论:病人的休克情况并不会因为输血而改善。
对于心脏后手术病人来说，输血带来的氧输送有一定的变化，即使是缺血的患者，氧消耗并不会因为氧输送的增加而增加。
有一些研究是在针对ICU脓毒症患者的：
Conrad研究了脓毒症患者输血增加氧输送的情况，发现输血能显著的增加血红蛋白含量和DO2，但是，尽管氧输送增加了，氧消耗缺没有跟着增加，乳酸并没有下降。亚组分析发现，氧摄取率小于24%的患者通过输血能够增加氧消耗。因此得出结论，只有对于那些原先氧摄取率低的脓毒症患者来说，输血能够改善氧耗，这可能提示脓毒症患者有微循环分布异常的问题。
其他的一些关于脓毒症的前瞻性研究也证实了通过输血能够增加氧输送，但是不增加氧利用。比如Marik的研究中，通过间接热量测定方法来研究全身氧摄取情况，发现氧耗没有增加。
Steffes的研究中，把乳酸酸中毒情况当作氧输送的一个机体反应指标，结果发现，对于正常乳酸的患者来说，氧输送和氧消耗都会增加，但是对于乳酸酸中毒的患者来说，输血后，即使DO2增加，VO2也不会增加。这预示着，乳酸酸中毒的患者可能存在外周氧利用障碍，阻碍了氧输送增加情况下的氧消耗的增加。
因此，想要通过输血来增加氧输送可能对氧消耗并没有帮助，因为VO2不会随着DO2的增加而增加，同时，输血可能会带来一些不良反应。
感染相关并发症
不良反应大量输血赋予了输血本身一些潜在的并发症，包括高钾血症、低钙血症、代谢性酸中毒、低体温、稀释性凝血病和柠檬酸中毒。通常输注红细胞并发症可以分为感染相关的非感染相关的。幸运的是，目前对志愿者和血制品筛查检测检技术的提高，感染相关的并发症非常少了。
非感染相关并发症
输血非感染相关的并发症更常见，很大程度上影响患者的病死率。目前非感染相关并发症的机制尚不明确，但是输血是可以印象机体免疫和炎症反应的，同样红细胞在储藏过程中的损伤也可以引起接受输血的患者发生并发症（包括存储过程中红细胞的生物化学变化、释放出来的介质、存储介质）。诸如白介素、肿瘤坏死因子、抗体等的一些细胞因子在炎症免疫损伤中扮演重要的角色，这些细胞因子可以存在于捐献者血制品中，也可以由激活的中性粒细胞释放。
输血相关肺损伤
输血后的急性肺损伤和接受输血的患者激活的白细胞相关，这些白细胞可以通过捐献者抗体（比如人类白细胞抗体和人类中性粒细胞抗体）和红细胞脂质体来激活。中性粒细胞激活之后能够增加内皮细胞通透性，引起液体渗漏。导致类似于ARDS的病理生理改变。
库存血的影响
在血液放置过程中，红细胞会出现生物化学和生物机械上的改变，这时候的血液称为库存血。
生物化学改变包括：2,3-DPG耗竭，ATP耗竭，S-亚硝基血红蛋白出现。
生物改变包括：膜脂质体再分布、微囊化、膜缺失、蛋白氧合、脂质体过氧化反应、释放游离血红蛋白。
就像先前提到的一样，库存血2,3-DPG减少，使氧离曲线左移，使氧的释放减少。
细胞膜变形能够引起红细胞从双凹型转变为球形结构，导致红细胞穿透毛细血管的能力下降，可引起组织缺血缺氧。输注库存血可增加患者血液粘滞度，影响组织灌注。
目前最精确的关于输血的研究是TRICC研究。
在这项研究中，将收入ICU的患者血色素低于90的进行分组，分为限制性输血组（70g/l）和开放性输血组（100g/l），然后进行对比,结果发现两组之间没有差异。
实际上，限制性输血组患者28天死亡率更低，器官功能损伤更少，心脏并发症也更少。
其他的相关研究也发表了。然而，其他的研究都是观察性的。观察性的研究更容易出现偏倚，因为危重病人不仅更容易出现贫血，而且更容易接受输血，这些研究就会出现偏倚。
Marik做的系统回顾发现，输红细胞能够增加病死率、增加感染风险、导致器官功能障碍，引起ARDS；
最近的考克兰研究发现，限制输血的患者（包括内科和外科的患者），死亡率更低，而且不增加肺炎、中风、心脏事件和血栓事件。
鉴于目前的研究，对于大多数的成年人来说，血红蛋白低于70 g/L的时候进行输血是合适的。对于一些缺血性心脏病、感染性休克和急性神经损伤的患者来说，输血阈值可以调整。
心肌病患者
大量的观察性研究发现，对于急性冠脉综合征的患者来说，贫血和心脏事件相关，增加了患者住院时间和病死率。但是对于输血的阈值、输血能够改善病情仍然有争议。
TRICC亚组分析发现，心血管病的患者，限制性输血组和开放性输血组的病死率没有差异；对于有严重缺血性心脏病的患者来说，限制性输血组的死亡率更高。
最近的一个RCT研究发现，对于急性冠脉综合征和稳定性心绞痛患者来说，开放性输血组（血红蛋白≥100g/l）和限制性输血组（血红蛋白＞80g/l），开放性输血能够改善初步的病情（包括死亡、心肌梗死、心脏导管置入、非计划血管再通）等。
一个大量的观察性研究发现，冠脉搭桥的病人，如果Hct≥25%，那么左心室功能不良的概率就会增加，提示限制性输血的患者结局可能更好。但是在TRACS的患者中，没有发现其优越性。
FOCUS的研究发现，对于心血管病变的患者来说，血色素100d/l的时候输血和血色素80g/l的时候输血并不能改变患者的死亡率和60天的步行情况。
感染性休克患者
对于贫血患者何时输血的研究结果也很有争议，目前有益结果仅限于存在微循环障碍的患者中。
EGDT指出早期复苏应当保证Hct30，血红蛋白在100g/l左右，这样能够改善患者的生成率；但是，输血仅仅是众多EGDT目标当中的一个，其单独的作用仍无法明确；
最近的拯救脓毒症指南赞同了限制性输血的观点，对于休克已经解决的患者来说，认为血红蛋白低于70g/l的时候进行输血是合适的，维持目标血红蛋白在70-90g/l；
TRISS研究可能能更好的理解输血情况。这个研究纳入了1000名患者，对比限制性输血和开放性输血对于脓毒症患者的作用，目前尚未发表。
神经损伤患者
急性神经病变的患者，包括缺血性卒中、蛛网膜下腔出血和颅脑外伤等，一般认为更无法耐受缺血，当组织氧输送降低的时候，更加容易出现继发性损伤。脑损伤的患者更容易从输血中获益，这在生理学上存在合理性。但是目前仍然有一些研究反对在脑损伤的患者进行输血治疗。
TRICC的一个亚组分析发现，对于神经损伤的患者来说，开放性输血组患者没有获益，限制性输血组没有不良反应。
动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的研究发现，目前无法获得限制性输血和开放性输血对于这些患者的临床意义。
最近的一个荟萃分析发现，对于神经损伤的患者来说，支持或反对限制性输血的证据均不足。
输血的流程
ASA目前关于输血的建议仍然是很有力度的：
血红蛋白＞100g/L极少需要输血；
血红蛋白＜60g/L通常需要输血；
对于大多数的ICU患者来说，限制性输血要求血红蛋白≤70g/L的时候进行临床输血治疗。对于一些特定疾病的病人来说，比如心血管病和急性神经损伤的患者来说，输血指征可以调整，只有在这个时候，血红蛋白在80-90g/L进行输血治疗是可以接受的。