【文献快递】中国肢端肥大症患者特征、诊断延误、治疗模式、治疗结果、并存疾病和治疗费用全国性研究

《Frontiers in Endocrinology (Lausanne)》 杂志2020年12月 1日在线发表北京协和医院的Xiaopeng Guo, Kailu Wang, Siyue Yu, 等联合撰写的《中国肢端肥大症患者特征、诊断延误、治疗模式、治疗结果、并存疾病和治疗费用全国性研究。Patient Characteristics, Diagnostic Delays, Treatment Patterns, Treatment Outcomes, Comorbidities, and Treatment Costs of Acromegaly in China: A Nationwide Study 》（doi: 10.3389/fendo.2020.610519.）。

目的:

肢端肥大症是一种罕见、难治性内分泌疾病。我们的目的旨在描述中国肢端肥大症的患者特征、诊断延误、治疗模式、治疗结果、并存疾病和治疗费用。

在大多数情况下,分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤所引起的肢端肥大症。是一种罕见的,缓慢进展的内分泌疾病。在世界范围内,肢端肥大症的患病率每百万中28-137,发病率为每年每百万人口2到11例，。GH 过量分泌导致血清胰岛素样生长因子1(IGF - 1)增加 ,两种激素导致的一系列与肢端肥大症相关的症状,例如,面部外观变化;手脚过度生长;头痛;视野缺陷;以及影响心血管系统、呼吸系统、肌肉骨骼器官、内分泌/代谢系统等的并存疾病。由于肢端肥大症的上述临床特征发展缓慢，因此该病的诊断往往会延迟，且长时间诊断延误与生活质量(QoL)降低和肢端肥大症患者的发病率和死亡率升高。主要的治疗目标包括使GH和IGF - 1水平循环正常化,切除垂体肿瘤且不破坏邻近的结构,改善症状和并发症,恢复正常的寿命和生命质量。

肢端肥大症的治疗方法包括手术切除垂体腺瘤、药物控制激素分泌和肿瘤的生长,和放疗,经蝶手术作为大多数病人的一线治疗。药物在肢端肥大症也有一个重要的角色管理,要么作为手术风险高的,那些拒绝手术患者的一线治疗，或作为二线治疗。在手术和药物治疗失败后，放射治疗可作为三线治疗。对肢端肥大症患者，治疗后常规随访是必要的。在达到生化控制的患者中，预期寿命可以恢复到一般人群的预期寿命。然而,近一半的患者在治疗后发生肿瘤复发和高激素浓度,导致持续的症状和并发症,从而恶化患者预后及影响这些病人的整体健康。除了负面影响健康外,肢端肥大症也会对病人本身,患者家庭、医疗体系和作为一个整体的社会带来相当大的经济负担。基于国家登记或大规模全国性调查的研究提供了对肢端肥大症患者的流行病学、临床特征、诊断程序、治疗模式和预后的深入了解。特定地区的数据可以极大地帮助一个国家或地区制定与肢端肥大症诊疗相关的医疗政策，从而改善患者的预后。然而，目前还没有针对中国实际肢端肥大症数据进行全国性或大规模的研究。中国有超过14亿的人口和大量的肢端肥大症患者，但遗憾的是，到目前为止还没有建立一个完整的、功能完善的国家肢端肥大症登记系统。

中国肢端肥大症患者协会(CAPA)是2012年由全国各地肢端肥大症患者及其家属自发成立的非营利组织。欢迎任何在过去三十年中在中国被诊断和治疗过肢端肥大症的人加入CAPA。因此，作为具有代表性的全国性组织，CAPA为中国患者的大规模调查提供了一个理想的平台。在此，我们对1996年至2019年通过CAPA在线平台确诊并接受治疗的473名中国肢端肥大症患者进行了首次全国性综合调查。

本研究的目的旨在详细描述中国肢端肥大症患者的人口学特征、临床特征、诊断延误、治疗模式、治疗结果、并存疾病和治疗费用。

方法:

这是一项全国性的横断面研究。通过中国肢端肥大症患者协会平台对1996年至2019年期间被诊断为肢端肥大症并接受治疗的中国患者进行的调查。

结果:

共纳入473例患者(58.8%为女性，平均诊断年龄39.4±9.5岁)。中位病程为3年。最常见的症状是肢端肥大(91.8%)和面部改变(90.1%)。总体而言，63.0%的患者在医疗保健系统内经历了诊断延误；63.8%的延误期为1年。最常见的一线治疗是经蝶入路手术(76.1%)或经颅入路(3.2%)。20.5%的患者使用生长抑素类似物或多巴胺激动剂作为一线治疗，41.7%的患者使用辅助治疗。32.1%的患者接受了放疗，其中99.3%的患者接受了放疗作为辅助治疗。中位5年随访后，46.2%达到生化控制。随访时，88.2%的患者报告有并存疾病；最常见记忆减退和甲状腺结节。在随访期间，在症状和并存疾病方面，得到控制的患者比未得到控制的患者有较大的改善。2018年，年人均治疗费用（The annual per-capita cost-of-treatment）为11013美元，其中药物治疗占比最大(67%)。医疗保险覆盖了所有治疗费用的47.2%。

讨论：

据我们所知，这是中国第一次针对肢端肥大症的临床特征、诊断、治疗、结局和经济负担进行的全国性综合调查。基于从全国473例患者的数据,这项研究为从多个角度详细了解中国的肢端肥大症提供了代表，可作为发展和修改与肢端肥大症相关的医疗政策的起始步骤，以及在中国进一步对与健康有关的结果进行纵向研究。

肢端肥大症男女皆会受影响;许多研究表明，女性更容易受到影响，但也有一些研究表明，男女受影响程度相同。在本研究中，女性占58.8%，明显高于男性的比例。在随访中，女性与诊断延迟和更多的并存疾病相关，这与之前的结果一致。患者的平均年龄为39岁，比来自瑞典、法国、丹麦和美国的患者小约10岁，但与来自韩国和保加利亚的患者接近。根据已发表的文献，我们发现年龄越大与更多的并存疾病相关。

肢端肥大症患者由于生长激素的过量分泌和IGF-1的过量分泌以及肿瘤的肿块占位效应的慢性影响而表现出广泛的临床症状。在我们的研究中，虽然1.7%的患者无症状，但绝大多数在诊断时至少有一个症状。面部外观改变和手脚过度生长是两种最常见的肢端肥大症相关症状，超过90%的患者检测到这两种症状。三分之二的女性患者出现月经紊乱，因此是女性第三大常见症状。其他常见症状包括中度至重度打鼾、头痛、多汗症、强烈的体臭、多毛、关节疼痛、油性皮肤和痤疮、视力减退、背痛、牙齿稀疏、对性丧失兴趣等，这与已发表的大规模研究一致。

肢端肥大症的症状总是与其他疾病重叠。因此，患者要在不同的科室会诊。在本研究中，近一半的患者在神经外科以垂体亚专科为主的科室诊断为肢端肥大症，30%在内分泌科门诊诊断。其他患者是在其他科室会诊时被诊断为与肢端肥大症相关症状，即神经科的头痛、眼科失明、妇科月经紊乱和耳鼻喉科打鼾。如先前报道的，由于对生长激素和IGF-1的生化测量的普及，以及更容易在线获取肢端肥大症信息，疾病持续时间已经缩短那样。本研究患者的中位病程为3年，短于其他研究的4.5年。肢端肥大症的诊断并不总是在第一次就诊时就做出，因此本研究将其定义为医疗保健系统中的诊断延误。一些研究表明，如果医学专家对肢端肥大症有足够的认识，就可以进行早期诊断。从这个角度来看，对可能在诊所就诊时遇到肢端肥大症患者的医疗保健提供者进行再培训，或者在医学院加强患者专家教育，可能有助于减少医疗保健系统中的诊断延误。

手术切除垂体腺瘤，主要通过蝶窦入路，是肢端肥大症的首选治疗方法。显微经蝶手术是几十年来的主要方法。然而，由于内镜手术提供了更广泛的术中视野，并且与显微手术相比，其缓解率和并发症发生率相似，因此在世界范围内，内镜手术已越来越多地作为一种替代或首选的方法被采用。在本研究中，中国的内镜与显微手术的比例从2015年前的29.5:44.7上升到近5年的47.9:30.1，表明内镜显微手术在神经外科医生中得到了广泛的接受。

在过去5年确诊的患者中，帕瑞肽-LAR的使用显著减少。这种下降可能是受随访时间较短的影响，但也可能是受最新经验的影响，即帕瑞肽LAR应该用于对传统SSA治疗无反应的患者。放疗的比例在过去5年中也大大降低。一个可能的原因是2014年出版的肢端肥大症治疗指南的更新。

一些研究调查了肢端肥大症治疗结果的预测因素，如外科医生经验、患者年龄、颗粒型类型和MRI上腺瘤的特征。如本研究所示，诊断时年龄较大与生化控制相关，与文献一致。另一个可能与提高治愈率有关的因素是居住在城镇。考虑到中国的国情，居住在城镇的患者比居住在农村的患者更容易进入优秀的垂体肿瘤中心，治疗的资金支持可能是这一发现的合理解释。此外，我们的研究结果显示，得到控制的患者的结婚率高于未得到控制的患者。我们认为，一方面，配偶和子女会给予已婚患者额外的支持，帮助他们完成治疗，另一方面，治愈的患者更有可能维持健康的婚姻。

在我们的研究中，患者症状的中位数从诊断时的8个下降到随访时的6个，19个症状中的13个出现的频率显著下降。与缓解和症状改善并不相互关联的结果不同，我们发现控制组患者在治疗后症状较少，8种症状出现的频率明显低于控制组患者，这突出了治疗在缓解肢端肥大症相关症状方面的关键作用。

高血压、睡眠呼吸暂停、高甘油三酯血症、糖尿病、甲状腺结节、结肠息肉、骨质疏松症和骨关节炎是这一人群中最常见的并存疾病，与其他队列发表的结果相似。一些研究表明，高水平的生长激素和IGF-1会损害心理和认知功能。我们的研究结果显示，超过五分之一的患者存在学习能力下降、焦虑和失眠的问题，超过70%的患者在随访中存在记忆衰退。这一结果揭示并证明了即使在治疗后肢端肥大症患者仍有相当大的心理和认知负担。

尚未阐明并存疾病数目的临床相关性。最近的一项研究表明，更多的并存疾病与较低的AcroQoL评分相关。我们的结果是相似的，有更多并存疾病的患者在EuroQoL视觉模拟评分中得分较低。

肢端肥大症造成的畸形、身体问题和心理障碍以及经常需要治疗导致了肢端肥大症患者的失业。在这一人群中，超过四分之一的患者在被诊断为肢端肥大症后失业。对并存疾病影响失业和收入的发现是出乎意料的。有更多并存疾病的患者比少于三种并存疾病的患者更有可能失业和更低的个人年收入。需要为要求辅助器具、个人照顾服务和心理辅导的病人提供及改善适当的社会服务。

肢端肥大症的治疗给患者带来了巨大的经济负担。在本研究中，中国患者的平均个人治疗费用为11013美元(9333美元)，低于西方国家估计的12000 - 14000美元(1432美元)。我们的研究和之前的研究得出了相同的结论，即治疗药物占比最大(67%)。有趣的是,尽管总的药物支出费用是手术的两倍以上,接受药物治疗的病人的个人药费开支类似于接受手术治疗的手术病人,表明大量的患者接受药物治疗导致了巨大的与治疗相关的经济负担。

虽然中国国内生产总值排名世界第二，但2018年人均可支配收入仅为4092美元(http://www.stats.gov.cn/)。2018年接受治疗的患者，个人和家庭年收入分别为7248美元和14496美元，高于全国人均水平。只有85%的患者能够自己或在家人的帮助下支付报销后的治疗费用。倡导全民医保，提高报销金额，降低失业率增加收入，将有助于患者完成多模式治疗，提高中国的治愈率。

目前的研究有局限性。首先，本研究的结果均来自CAPA的473名患者的调查数据。尽管这些受访者具有代表性，因为他们是在1996年至2019年之间确诊的，但他们的特征与真实数据之间存在不可避免的差距。中国垂体腺瘤专家委员会(CPASC, http://www.cpasc.cn/)成立于2012年，由全国80家优秀垂体瘤中心组成，旨在分析中国包括肢端肥大症在内的垂体腺瘤患者的临床疗效，规范诊治程序。然而，目前还没有公开的患者数据。作为CPASC的前任负责人，我们正在督促该小组加快数据收集进程，争取完成基于中国人口的大规模研究。第二，我们的问卷调查的总体回复率约为80%，导致了本研究患者选择偏倚。第三，我们在调查的治疗费用部分只记录了手术、药物和放疗的费用。在分析中加入并存疾病治疗费用、医疗检查费用和间接费用(如交通费、漏报收入和住院费用)，可能会为决策者带来更有价值的发现。

结论

本研究首次全面描述了现实世界中国肢端肥大症患者的数据，为未来基于人群的研究提供了基础。

这项全国性的研究首次对中国肢端肥大症患者进行了全面和稳健的描述，为进一步的以人群为基础的研究提供了初步和必要的步骤。本研究揭示了中国与其他国家在肢端肥大症相关临床实践和医疗保健体系方面的异同，我们相信这些发现对肢端肥大症患者的管理和医疗资源的更好配置具有一定的启示意义。