免疫治疗后第37天不幸逝世，竟是因为这个原因？

免疫检查点抑制剂作为抗肿瘤治疗的新型武器，以其“高效、低毒、持久获益”的特点，已逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗。多项研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合治疗晚期肿瘤，可以提高患者的无进展生存期，改善生活质量，部分患者甚至能获得长期缓解，让人为之振奋。

但相关报道显示，有些患者在接受PD-(L)1抑制剂治疗之后，肿瘤生长加快，病情加重，而这种现象被称为疾病超进展（HPD，简称超进展）。

案例分析

2019年7月，《ScienceDirect》杂志报道了一例免疫治疗超进展的个案，患者使用K药治疗后出现爆发进展，1个多月后过世。

一名65岁男性吸烟患者，CT示左下肺叶有28mm的占位病变及左肺门、纵膈、右锁骨下淋巴结肿大，活检诊断为IIIB期肺腺癌。基因检测发现EGFR/ALK都是阴性，隆突下淋巴结组织免疫组化显示PD-L1表达为98%。

患者在初次就诊后第22天开始用K药（pembrolizumab，Keytruda）200mg静脉给药30min，用药前最大病灶为40mm。

K药治疗两天后，患者血氧饱和度（SPO2）从98%降到90%，CT示原发灶增大至57mm，伴有毛玻璃样阴影。血清KL-6及乳酸脱氢酶（LDH）未增高。由于怀疑是细菌性肺炎，患者使用抗生素治疗，不过在K药治疗6天后患者呼吸衰竭加重。此时怀疑原因为K药引起间质性肺疾病（ILD），遂用激素治疗。用药后肿瘤周围的毛玻璃阴影改善，但是原发灶继续增大到80mm（K药已用21天），戴氧气罩下血氧饱和度为93%，肿瘤标志物也升高。肺癌急速进展，引起了弥漫性血管内凝血。

这时，考虑到K药治疗不起效，换用卡铂+紫杉醇化疗。不过，患者继续出现血性胸水，在K药使用后的第37天不幸逝世。

为了进一步明确原因，死亡后8.5小时进行了尸检。患者因K药治疗后带来的超进展，引起肺癌广泛侵袭、浸润，最终因呼吸衰竭而死。

将初诊时的隆突下淋巴结PD-L1表达与尸检时取相似淋巴结PD-L1表达进行对比，发现两者差异特别大，初诊活检是98% vs 尸检是＜1%。由于在K药治疗前未取原病灶组织，无法做前后对比。

患者初次隆突下淋巴结活检PD-L1表达高达98%，也排除了容易引起超进展的EGFR/ALK突变，对于K药不起效的原因，研究者推测如下：

K药治疗后，有可能抑制了PD-L1高表达细胞群，同时加快了PD-L1阴性癌细胞的生长，造成疗效差以及尸检时PD-L1低表达的结果。

部分患者肿瘤细胞本身的PD-L1表达就会受到治疗药物的影响。

不同部位的肿瘤组织有不同的PD-L1表达水平，空间异质性可能也是两次免疫组化下PD-L1水平不一样的原因，而且尸检时对于同一肿块不同部位之间PD-L1表达差异较大的结果也证实了这一点。

尸检是在死亡后8.5小时进行，癌细胞特征可能也发生了一些变化。

虽然本案例具体原因仍需进一步研究来验证，不过PD-1引起超进展、进而加速死亡的情况警示我们在临床用药时必须尽可能避免悲剧的发生。

超进展的定义

HPD是疾病进展的一种模式，被定义为肿瘤反常的加速生长，包括：（1）在免疫检查点抑制剂治疗后第一次评价时进展，至治疗失败时间（TTF）﹤2月；（2）肿瘤体积增加>50%；（3）肿瘤增长速度（TGR）增加>2倍。

免疫超进展的发生率

HPD的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有比较大的差异，大致发生率在4%-29%之间均有报道，但可能与入组人群及肿瘤类型有关，在黑色素瘤中发生率为9%，非小细胞肺癌为8%～21%，胃癌为11%，头颈部鳞状细胞癌为29%。

超进展的可能影响因素

1

年龄

Champiat团队研究报道，发生HPD患者的中位年龄高于未发生HPD的患者。而在Ferrara的研究中，年龄大小（≥65岁和＜65岁）与HPD发生率无相关性。

CheckMate 171 (NCT02409368) 研究，即Nivolumab治疗经治晚期鳞癌的欧洲多中心、单臂、Ⅱ期研究分析显示，年龄≥70岁的患者与全组人群9周的部分缓解（PR）率均为14%，两组中位OS分别为9.9个月与11.2个月，老年患者未出现生存更差的表现。

2

远处转移灶数目

Ferrara团队研究报道了HPD发生率与转移灶数目相关，多因素分析显示＞2个部位比≤2个部位HPD发生率更高；但Champiat团队的研究未得出同样结论。

3

巨噬细胞

Lo Russo等的研究回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者，发现HPD患者与非HPD患者相比，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）无差别，而HPD患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集，使用免疫荧光染色发现，在HPD患者中观察到一种免疫表型的巨噬细胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性，且共表达；与非HPD患者相比具有统计学差异（P ＜0.0001）。

4

T细胞差异

韩国的一项回顾性研究，分析了2014年4月-2018年11月263例接受免疫治疗的NSCLC患者，记录了他们接受免疫治疗的起始年龄、性别、吸烟史、肿瘤发展情况等数据。

研究人员检测了患者外周血中CD8+T细胞不同表型的标志物，发现超进展患者CD8+T细胞的效应亚型和记忆亚型频率都小于非超进展患者，而失去效应功能的耗竭型CD8+T细胞频率增加。这可能会对提早识别疾病超进展患者有所帮助。

5

MDM2/4扩增

Kato 等对155例免疫治疗患者进行了分析，6例MDM2/4扩增患者TTF＜2个月，4例符合研究HPD定义，肿瘤体积增加55%到 258%，生长速率分别是基线的2.3-, 7.1-, 7.2- 和42.3-倍，MDM2/4扩增HPD发生率远高于MDM2/4未扩增患者。而Lo Russo等的回顾分析有30例获得MDM2/4信息的患者，MDM2/4 扩增在HPD和非HPD患者中并无差别。

超进展的应对原则

1、首先也是最重要的一点：告知患者。接受免疫治疗的患者有权知晓超进展可能是免疫治疗"不良反应"之一以及其可能导致的不良影响。

2、在临床免疫用药前，需要进行基因检测，评估发生超进展的风险。

在免疫治疗过程中，尤其是在免疫治疗开始前6-8周，需要密切关注患者情况（＞65岁人群需格外注意），积极的辅以动态监控和疗效评价，临床上应该结合患者的体感、症状是否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展，从而判断下一步用药。

3、一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗，用糖皮质激素积极处理，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征，重者可用免疫抑制剂。情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗。