精准找到肿瘤靶点的抗体药物，结合“毒杀”肿瘤细胞的化疗药物，神奇的“子弹”让癌细胞逃无可逃。
众所周知，化疗、放疗和手术是乳腺癌治疗的“三驾马车”。化疗对癌细胞的杀伤作用十分明显，但其不足之处便是会伤及无辜，令正常细胞深受其害，直接导致全身性的化疗副作用，如恶心呕吐、脱发、骨髓抑制、肝肾损伤、关节疼痛等。那有没有可能有一种药可以精准击杀癌细胞，让正常细胞免受其害的呢？这一想法百年前曾有人提起，1913年，德国科学家Paul Ehrlich提出了“Magic bullets“（神奇的子弹）设想，该设想的核心理念就是“能否找到一种分子可以特异性的针对致病细胞或机体”[1]。虽然癌细胞善于伪装，但是身体的邪恶气息隐匿不了，癌细胞表面的抗原是抗体药物精准寻找的标记点，再装配上化疗药就拥有了强大杀伤力，这个治疗效果必须双击666！近年来，ADC药物逐渐兴起，成为抗癌新武器，那么ADC药物是怎么作用于癌细胞的？
ADC药物：靶向毒伤，疗效加倍
抗体偶联药物（Antibody-drug Conjugate ，ADC）是一种新型的疗法，由三个重要部分组成。一是能够精准“锚定”癌细胞的单克隆抗体，另一个则是高活性的小分子化疗药物也就是毒素分子，最后通过一个化学连接子把两者整合起来，ADC就能像“制导导弹”一样对肿瘤实施精准打击，同时又能极大的减少药物的毒副作用。以DS-8201为例，一种HER2抗体+新型拓扑异构酶抑制剂喜树碱类衍生物（CPT）的ADC药物，它的重要组成部分就是针对HER2靶点的抗体（精准识别并结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞）、高活性的剧毒的化疗药、连接二者的四肽连接子。
一个抗体分子携带8个化疗药分子精准定位到肿瘤细胞，接着给肿瘤细胞下毒，让其“一命呜呼”。
由此可见，一个ADC药物能否成功，每一个部件都很重要。首先抗体的选择要有特异性，这是ADC药物区别于化疗药物的地方。抗体分子的高度特异性是实现ADC药物疗效的基本要求，这样才能将细胞毒剂集中在肿瘤部位，避免对健康细胞的损伤[2]。毒素分子是ADC药物研发成功的关键因素。目前仅有少数几种细胞毒药物及其衍生物用于ADC药物的设计中，主要分为以下两类：微管蛋白抑制剂，如奥瑞他汀衍生物、美登素类衍生物以及DNA损伤剂。听起来似乎没有什么技术含量，实则不然。连接子需要将单抗与毒素分子连接起来，这个连接一定要稳定，确保在血液循环中不会脱落，减少不良反应发生；其次，保证在肿瘤细胞中特异性的高效释放，这样才能在到达肿瘤细胞时给出致命一击。目前的连接物主要是可降解连接物和不可降解连接物[3]。
乳腺癌ADC药物层出不穷
近年来ADC方面的研究热度与日俱增。临床试验方面，目前全世界范围内约有超过50个ADC药物正在进行临床试验（单独用药或者联合化疗），大部分临床试验集中在淋巴瘤和白血病，实体瘤中较多的是乳腺癌。DS-8201目前已获得FDA加速审批，用于接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者。对于挽救曲妥珠单单抗和T-DM1耐药的患者，DS-8201都有令人满意的疗效和持久的获益[4]。TDM-1是乳腺癌首个也是唯一一个获批作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者的ADC药物，也是首个具有实体瘤适应症的ADC。中国研发的首个ADC药物RC48在HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的实验中也取得较为亮眼的结果。此外，国内国外还有多款ADC新药在研，我们期待ADC药物带给乳腺癌患者全新的治疗选择。
随着医学的发展，关于HER-2阳性乳腺癌患者的治疗层出不穷，想了解更多有关HER-2阳性乳腺癌的知识，扫描下方二维码，留下相关信息，您将有机会获得与专家一对一的免费问诊的福利哦！
申明：本文仅供疾病教育时参考使用，不用于任何推广目的。如有疑问请咨询医疗卫生专业人士。封面图片：稿定设计
责任编辑：乳腺癌互助君
参考来源：
1.Lambert JM. Antibody-Drug Conjugates (ADCs): Magic Bullets at Last!. Mol Pharm. 2015;12(6):1701–1702. doi:10.1021/acs.molpharmaceut.5b00302
2.Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018;9(1):33–46. doi:10.1007/s13238-016-0323-0
3.Nirnoy Dan, Saini Setua, Vivek K. Kashyap.Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy:Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018, 11, 32,1-22.
4.Novel HER2-targeted therapies for HER2-positive metastatic breast cancer.Kunte, S; Abraham, J; Montero, AJ;Cancer.2020 Oct 01 ;126(19):4278-4288
