两位华人科学家探寻癌症早筛解决之道，早筛痛在哪里？ / 四六文摘

2016年，肿瘤学权威期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》上刊登了一篇2015年中国癌症估测数据报告。数据显示，中国2015年癌症新发病例429.2万，死亡人数高达281.4万。再看世界卫生组织发布的癌症数据：每年全球大约有1400多万癌症新发病例，每年死亡人数约880万。这样算下来，我国的癌症死亡人数占比超过全球1/4，确实是个癌症大国啊!

癌症之痛：全球的死亡威胁

2012年到2016年，美国的癌症幸存人数增加了100万，但2016依然约有168.5万例癌症新发病例，死亡人数59.6万。尽管国家不同、地域不同，尽管现代医学和科学技术已经大大延长了人类寿命，癌症依旧是全球都在面临的公共健康威胁。

对于某些癌症，早期诊断和晚期诊断对于病人的生存率影响差别极大。以肝癌为例，如果诊断于早期，五年存活率高达70%，而如果诊断于晚期的话，五年存活率不到5%。所以可以说癌症早筛是抗击癌症关键性的第一步。

早筛之痛：技术和计算面临挑战

通过液体活检开发癌症早筛的技术最早在美国兴起，相比传统的组织切片检测，其侵入性和副作用都要小得多——液体活检技术为癌症早筛带来了新的希望。

“但目前国内外专注癌症早期筛查的液体活检公司都非常少，大多数都集中在中晚期肿瘤检测以及用药指导。”美国范德堡大学遗传研究所的李冰山教授告诉动脉网记者。随后他向记者解释，与晚期患者相比，早期患者的血液中来源于癌细胞的DNA含量非常少，绝大多数时候都要低于目前检测手段的最低标准，无论是技术上还是后期计算上，都非常有挑战性。

“不仅如此，早期肿瘤筛查还需要有大规模的前瞻性患者样本。”费城Thomas Jefferson 大学Sidney Kimmel癌症中心的杨虎山教授补充道，“比如刚刚获得融资的Grail，这两年就是在做这件事。”癌症早期筛查必须要在大规模的样本中进行临床试验，以验证筛查技术的准确性。尽管起步更早，目前国外的癌症早筛液体活检公司大部分都处于早期技术开发和资源积累阶段，比如Grail、Freenome，以及Guardant Health。

切身之痛：遗憾，亲人逝去；动力，加快转化研究

两位教授相识于美国休斯敦的Baylor医学院，算一算已经认识将近20年了。两人的研究方向都是基于大规模人群数据，一个侧重于癌症流行病和生物标志物的开发，一个侧重于统计遗传学和二代测序算法开发，叠加起来，正好组成了癌症早期筛查研究的完美组合。

两人在Baylor医学院获得博士学位后，又分别在MD Anderson癌症中心和密歇根大学的统计遗传中心完成了博士后的训练。大约七八年前，两人各自建立了自己的独立研究实验室，并且在实验室发展的过程中获得了美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)，国家人类基因组研究所(National Human Genome Research Institute)，和美国癌症协会(American Cancer Society)等机构的大力资助。

自从各自建立实验室以来，两人就开始了在肝癌的风险预测和早期筛查方面的合作，并且发表了多篇研究论文。在2012年，杨虎山教授的一位亲人因为长时间慢性乙肝感染，不到50岁诊断出肝癌，由于发现得晚，没有多久这位亲人就去世了。杨教授回忆，这件事情对自己的触动非常大。虽然自己一直在从事肝癌早筛方面的研究，但是却未能阻止这样的遗憾发生在亲人身上。经过和李冰山教授长谈，他们希望尽快转化出临床可以用的早筛产品，帮助更多的家庭避免自己的遗憾。通过此前的研究，他们逐渐认识到他们积累的病人资源，发展的技术和算法可以实际用于临床来帮助乙肝病人筛查肝癌的发生。

亲人逝去的遗憾，也成为了在临床转化研究上的动力。中国有一亿左右的乙肝患者，这些患者的肝癌发病率要比普通人高出十几倍。这种中国的高发癌症在美国并不多见，而且几乎没有有效的针对早筛的产品。现有临床上的通过甲胎蛋白结合影像学和肝穿刺活检的方法准确度并不是很高，而且有穿刺侵入性和肿瘤异质性等情况的限制。因此，他们首先把切入点定在了发展非侵入性的液体活检技术来用于乙肝患者人群中的肝癌的发病预测和早期诊断。

早筛症结：临床验证是前提

基于多年在肿瘤早筛领域的耕耘，他们认为早期癌症和晚期癌症有着极其不同的特征。这也是为什么不少基于晚期癌症的特征而发展的检测手段在早期癌症上并不适用。他们认为现阶段最重要的是要去发掘早期癌症的基因组特征，根据早期癌症的特点来制定多组学的诊断方案，利用整合模型，使诊断尽可能准确。另外，由于在很多正常人的血液中也有可能会发现非常微量的癌症相关基因DNA变化的痕迹，所以癌症早筛的技术一定要经过大规模的临床样本验证，尤其是早期肿瘤甚至肿瘤临床诊断前的样本的验证。否则，即使是再精确的技术，检测出来的信号也很难有效证明受检者是否确实有癌症存在。

团队近期的研究结果是一个基于医疗大数据整合分析的癌症精准医疗辅助工具iDriver，发布在权威杂志《生物信息学》上。这项技术通过无监督机器学习算法，通过贝叶斯的统计模型，整合来自大量不同类型的癌症患者多种组学数据，包括基因突变、拷贝数变异、基因表达、蛋白表达以及甲基化数据。通过将这些数据与大量正常组织的组学数据进行对比分析、建模，快速找到患者癌症驱动基因，从而准确的预测患者患癌类型。

肿瘤早期的基因突变相对较少，更多是富集在驱动基因的变异。iDriver能有效整合多组学的大数据，找到相对全面的驱动变异，对肿瘤的早期诊断将起到有效的辅助作用。目前这个模型主要应用场景是公共大数据的挖掘，比如TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库，并量化所有驱动基因的强度。一方面，可以提供新的候选基因，为研究人员提供功能研究的基础，另一方面可以整合不同基因、不同组学之间的联系，有效的提升肿瘤早诊的准确性。李冰山教授透露，目前团队正在扩展模型的应用面，希望整合个人多组学数据来进一步完善个性化的驱动基因的预测，在肿瘤早筛和精准治疗上发挥指导作用。

此外，研究团队还进一步完善了基于肿瘤全基因组染色体拷贝数异常而建立的液体活检技术，在早期筛查性能上已经超过某些现有临床指标。这项技术依托于团队在肝癌早筛领域的研究，以及多年来收集的大规模的前瞻性临床诊断和临床诊断前期样本。两位还向动脉网透露「这可能是当今唯一在大规模前瞻性样本中验证过的技术」。

目标：泛癌症早筛，解癌症之痛

基于现有的技术和计算模型，研究团队将进一步发展基于多维组学数据的早筛产品，杨教授告诉动脉网：“不同组学之间可以提供非常多的互补信息，通过将这些信息深度整合，可以大幅提高检测的准确性。”同时，他们还计划将技术手段进一步扩展到其他多个在中国高发的癌症的早筛中，最终逐步实现无症状人群的泛癌症检测。尽管与Grail这些美国的癌症早筛公司相比，团队在初步阶段的侧重点不同，但不难看出，大家的最终目标非常一致。

李教授还透露，团队正在发展的多维组学数据产品中一个重要组成部分就是甲基化的方法。团队自主研发的基于甲基化的液体活检的技术已达到高灵敏度水平，可以稳定地通过1 ng的循环肿瘤DNA建库并分析，这意味着该技术在超低浓度循环肿瘤 DNA中实现检测的可能性。下一步他们将进一步对技术进行优化，并在原有基础上融入其他全基因组学信息和特定基因组区域的肿瘤特异性标志物，同时进一步发展相应的统计模型，使产品达到临床使用的水平。

除了技术研发，团队已经与国内多家三甲肿瘤医院和传染病医院建立了战略合作关系，并将很快开展大规模的临床研究。李教授告诉动脉网记者：“临床研究必须要在中国进行，只有积累贴合中国人特点的数据，才能做出真正能服务中国人的产品。”

采访中，两位都多次强调产品要符合“中国人特点”、“服务中国人”。很多人都在讲国内外研究的差异，身在大洋彼岸，这样的差异他们也许更加感同身受。中国的癌症“灾情”比美国更严重，“灾情”更具特点。美国有了专注癌症早筛的Grail，中国不是更应该有一个吗？