原创:JAK1抑制剂Abrocitinib商业化合成工艺100万/公斤

今天我们介绍一种可商业化的JAK1抑制剂Abrocitinib合成路线。该反应利用最新的Lossen重排,获得所需的顺式-二氨基环丁烷,随后使用新型三唑磺酰化试剂(耐水)将其磺酰化,从而获得API。具体实验步骤,见文末。

细胞内酪氨酸激酶(tyrosine kinases)的Janus激酶家族中,由四个成员组成:JAK1,JAK2,JAK3和TYK2。JAK抑制剂通过多种细胞因子和生长因子的信号介导,具有治疗自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤的潜力。FDA批准的JAK抑制剂包括托法替尼(tofacitinib,Pfizer),巴里替尼(baricitinib,Eli Lilly/Incyte),鲁索替尼(ruxolitinib,Incyte)和乌帕替尼(upadacitinib,AbbVie)。当前,许多其他的JAK抑制剂正在进行各种临床试验中。在2018年2月,辉瑞公司的JAK1抑制剂Abrocitinib(1)被FDA授予治疗中度至重度特应性皮炎(AD)的突破性称号。从1到3期临床试验的进展以及为商业化的生产需求,已促进开发安全有效的生产工艺。

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