二甲双胍抗癌或许得这么用才有效！
作为一种常用的抗糖尿病药物，二甲双胍已跨界到多个领域并崭露头角，“二甲双胍，每月一夸”那可不是开玩笑的。
尤其是在癌症治疗领域，越来越多的研究提示二甲双胍可能发挥一定的抗癌作用，但具体机制仍在探索之中。近年来，免疫系统在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视，二甲双胍是否可能通过影响肿瘤免疫微环境，进而抑制肿瘤生长呢？
近日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心等多家单位的研究团队，在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表重要研究成果：长期服用二甲双胍，或许可以通过改变肿瘤免疫微环境，真正发挥抗癌作用[1]。
论文首页截图
此前的临床前研究表明，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，二甲双胍可以激活细胞内能量通路（如AMPK），并直接抑制线粒体电子传递链[2]，在与常规放化疗相结合时，二甲双胍在临床前模型中表现出显著的抗肿瘤疗效[3]。
肿瘤免疫是近年来研究的热门话题，之前已有研究报道二甲双胍可以影响肿瘤微环境[4]，那么在HNSCC中，二甲双胍是否可能通过类似的机制发挥抗癌作用呢？
研究人员首先探究了二甲双胍急性治疗，对小鼠免疫状态的影响。连续五天给小鼠腹腔注射二甲双胍后，发现在荷瘤小鼠的肿瘤引流淋巴结中，二甲双胍治疗导致CD4+ T细胞数量增加，而调节性T细胞和髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞的数量减少。
二甲双胍急性处理可影响荷瘤小鼠的免疫状态
先前的研究发现，免疫检查点抑制剂单独使用在HNSCC模型中的治疗效果比较有限[5]，既然二甲双胍可以影响肿瘤微环境，那它是否可能改善免疫检查点抑制剂的治疗效果呢？
研究人员发现，二甲双胍治疗在肿瘤和脾脏组织中增强了保护性免疫反应，其中调节性T细胞和MDSCs减少，而发挥抗肿瘤作用的CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、单核细胞和树突状细胞增加。
然而遗憾的是，尽管二甲双胍对免疫微环境表现出有利的作用，但即便二甲双胍与免疫检查点抑制剂联合治疗，对肿瘤生长也并没有表现出显著的抑制作用。
二甲双胍急性处理对肿瘤生长并没有表现出抑制作用
考虑到在临床回顾性研究中，患者在诊断癌症前就使用了数月至数年的二甲双胍。那么，二甲双胍的抗肿瘤作用是否可能受到给药时间的影响呢？
为了模拟这个临床上的这一状况，研究人员构建了一个慢性治疗的模型，实验显示如果在肿瘤接种前4周就开始使用二甲双胍，可显著降低肿瘤生长速度。
从肿瘤接种前4周开始给予小鼠二甲双胍，可显著降低肿瘤生长速度
那么，二甲双胍长期慢性治疗又是如何发挥抗肿瘤作用的呢？
为了进一步了解二甲双胍慢性治疗对肿瘤免疫浸润的影响，研究人员对小鼠肿瘤的免疫基因进行了表达谱数据分析，发现许多与T细胞炎症状态相关的基因（CD8、STAT1、CCL5、PDCD1、TNF、CD86）在二甲双胍治疗组中表达上调，这些基因与抗原提呈和T细胞发挥功能有着密切关系。
此外，研究人员还发现在二甲双胍治疗的肿瘤中，发挥抗肿瘤作用的淋巴细胞浸润得分显著增加，其中自然杀伤（NK）细胞、细胞毒性T细胞等的浸润率最高。
二甲双胍处理改变了肿瘤免疫微环境
进一步地，研究人员通过KEGG通路富集分析发现，“细胞因子-细胞因子受体相互作用”和“细胞粘附分子通路”等免疫相关通路得到显著富集。此外，趋化因子、肿瘤坏死因子家族等多种免疫相关分子，在二甲双胍治疗组中的表达均上调。
因此，这些结果均表明在长期使用二甲双胍治疗的肿瘤中，基因表达表现出免疫反应增强的趋势，提示二甲双胍可能促进抗肿瘤免疫反应，进而抑制肿瘤生长。
在小鼠上研究了一大圈，研究人员最后回到临床上来验证这些发现。
研究人员分析了21例患有糖尿病的HNSCC患者，其中11例患者在肿瘤诊断时和治疗期间服用二甲双胍，10例患者使用其他血糖控制手段。研究人员发现，与未服用二甲双胍的糖尿病患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者肿瘤浸润的CD3+ 和CD8+ 淋巴细胞比例更高。
总的来说，这项研究发现尽管二甲双胍能影响机体的免疫反应，但其对已经产生的肿瘤并没有显著的抑制作用。相比之下，如果在肿瘤植入前就开始慢性持续治疗，则可产生显著的抗肿瘤活性。
因此作者认为在未来的临床试验中，为了得到最强的抗肿瘤活性，需要考虑到二甲双胍治疗时间所带来的影响。跟确诊后的短期“突击吃胍”相比，给二甲双胍一些时间，让它充分发挥效应或许才是正解。
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参考文献:
1.Veeramachaneni R, Yu W, Newton J M, et al. Metformin generates profound alterations in systemic and tumor immunity with associated antitumor effects[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, 9(7): e002773.
2.Andrzejewski S, Gravel SP, Pollak M, St-Pierre J. Metformin directly acts on mitochondria to alter cellular bioenergetics. Cancer Metab. 2014;2:12. doi:10.1186/2049-3002-2-12
3.Honjo S, Ajani JA, Scott AW, et al. Metformin sensitizes chemotherapy by targeting cancer stem cells and the mTOR pathway in esophageal cancer. Int J Oncol. Aug 2014;45(2):567-74. doi:10.3892/ijo.2014.2450
4.Cha JH, Yang WH, Xia W, et al. Metformin Promotes Antitumor Immunity via Endoplasmic-Reticulum-Associated Degradation of PD-L1. Mol Cell. Aug 16 2018;71(4):606-620 e7. doi:10.1016/j.molcel.2018.07.030
5.Hanoteau A, Newton JM, Krupar R, et al. Tumor microenvironment modulation enhances immunologic benefit of chemoradiotherapy. J Immunother Cancer. Jan 15 2019;7(1):10. doi:10.1186/s40425-018-0485-9
责任编辑 | 谭硕