复旦大学许杰团队报道靶向降解PD-L1和PD-1的新分子

近日，复旦大学生物医学研究院许杰课题组分别在Oncogene和RSC Chemical Biology期刊发表研究论文，报道氨氯地平（amlodipine）对PD-L1的诱导自噬降解作用，以及PD1-PALM对PD-1的靶向降解作用。

该课题组通过“老药新用“思路筛选已有药物分子库，发现氨氯地平（心血管疾病药物）能够显著地促进PD-L1蛋白在肿瘤细胞中的降解。通过机制研究，发现氨氯地平通过降低细胞浆内的钙离子水平，减少Calpain对Becklin1的剪切从而促进自噬。这种自噬是对循环内体（recycling endosome）具有高度选择性的，使富集在循环内体上的PD-L1蛋白发生降解。值得注意的是，MHC、PD-L2等其它的被检测膜蛋白并未发生降解。

通过功能实验，作者发现氨氯地平能够有解肿瘤细胞和组织中的PD-L1蛋白，从而解除PD-1受体对T细胞的抑制作用，重新激活CD8+细胞对肿瘤的杀伤。在MC38荷瘤小鼠模型中，氨氯地平以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长，并促进了CD8+细胞在肿瘤组织中的浸润。

由于PD-1/PD-L1抗体药对肿瘤细胞和正常细胞的靶蛋白都有阻断作用，因此上述免疫检查点抑制剂的副作用包括自身免疫性心肌炎，而作者发现氨氯地平并不影响心肌细胞的PD-L1降解，也不增加炎性细胞在心肌组织的浸润，这与循环内体在不同组织和细胞的丰度有关。因此，氨氯地平具有不同于抗体药物的作用机制，并且可能具备潜在的安全性优势，值得在今后进一步研究其与抗体药物的协同抗肿瘤作用。相关论文以Repurposing screen identifies Amlodipine asan inducer of PD-L1 degradation and antitumor immunity为题发表于近期发表在Oncogene杂志上。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41388-020-01592-6

在另一项研究中，许杰课题组与陆豪杰教授课题组开展合作，报道了PD-1的棕榈酰化修饰及其对稳定PD-1表达的作用。通过2-BP小分子抑制棕榈酰化可阻断PD-1与Rab11蛋白的结合，从而促进PD-1运送至溶酶体降解。作者发现PD-1棕榈酰化修饰酶主要为DHHC9（不同于PD-L1的DHHC3），其修饰的基序为“VICSRAAR“，这种多肽与穿膜肽进行整合后，可导入细胞并竞争结合DHHC9，抑制内源的PD-1棕榈酰化，从而诱导PD-1的溶酶体降解。

这种新的PD-1抑制剂不同于以往的抗体或用于阻断PD-1/PD-L1结合的小分子或多肽，具有较强的新颖性，相关工作以A peptidic inhibitor for PD-1 palmitoylation targets its expression and functions为题于近日发表在英国皇家化学会期刊RSC Chemical Biology，入选Editors' Choice，并在期刊封面展示。

PD1-PALM论文在期刊封面显示

原文链接：

https://pubs.rsc.org/da/content/articlehtml/2021/cb/d0cb00157k