全合成|《ACIE》(-)-Finerenone

引言

第一作者是Andreas Lerchen和Narasimhulu Gandhamsetty

通讯作者是Matthew N. Grayson与Varinder K. Aggarwal教授

(-)-Finerenone是一种非甾体盐皮质激素受体拮抗剂,目前正处于III期临床试验,用于治疗2型糖尿病的慢性肾病。它含有一个不寻常的二氢萘啶核。

作者以一个催化不对称转移氢化反应为关键步骤,经过总共6步线性步骤,完成了(-)-Finerenone的全合成

下面,我们一起学习该合成研
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 简介

心力衰竭导致的死亡率可以通过使用某些类固醇(螺内酯(1)和依普勒酮(2))来显著降低,这些类固醇会阻断盐皮质激素受体(MR)。

然而,由于其可能引起的显著副作用,如高钾血症和肾功能恶化,其临床应用受到限制,因此需要新的MR拮抗剂。作为一种替代方案,有报道称1,4-二氢吡啶(DHPs)是一种以Ca2+通道调节活性著称的化合物类,可以在体外作为MR拮抗剂。

通过以DHP为基础的筛选程序,拜耳公司鉴定出非烯酮(-)-3 (BAY 94-8862)是一种新型、高效(IC50 18 nM)、非甾体选择性矿皮质受体拮抗。该药物目前正处于治疗2型糖尿病慢性肾病的III期临床试验中。目前以外消旋形式制备,活性(S)-对映体通过手性柱色谱分离。

尽管不需要的(R)对映体可分两步回收回外消旋体,但整个过程是浪费时间的,特别是在目前III期临床试验所需的规模(>1000千克)上进行时。

由于这些显著的缺点,作者致力于开发这种具有挑战性的分子的对映选择性合成。

Finerenone (-)-3的核心结构二氢萘啶尚无不对称的制备方法,但对结构相关的二氢喹啉有两种常用的方法。

第一种是形式上的[4+2]环加成反应:邻醌甲亚胺前体4和β-酮酰胺5在手性磷酸催化下,发生不对称的[4+2]环加成反应,构建相应的二氢喹啉结构

第二种是同样在手性磷酸催化剂存在下,使用Hantzsch酯衍生物进行萘吡啶6的位点选择部分转移加氢

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合成分析

作者开始研究需要氨基醇4的形式[4+2]环化方法:

从可购买的吡啶酮8出发,在碳酸银存在下,选择性进行O-烷基化,随后通过PivCl对N进行保护,两步收率52%

接着,TMEDA存在下,使用丁基锂对9进行甲基锂化,再与醛10进行缩合,制备相应的仲醇11,收率达到91%

随后,通过盐酸处理,脱去氨基上的Piv保护基

在手性催化剂(R)-TRIP催化下,氨基醇4和乙酰乙酰胺5发生形式上的不对称[4+2]环加成,反应后,以很低的收率(19%)以及较差的对映选择性(15% ee)制备目标化合物Finerenone

显然,以上这方法不适宜

随后,作者考虑通过转移氢化不对称方法进行合成

因此,化合物4在DPP作用下,与5进行缩合,得到消旋中间体3,随后一锅反应中使用硝酸处理,氧化得到前体6

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不对称转移氢化

接下来,作者开始进行不对称转移氢化研究:

在Hantzsch酯7存在下,二氯甲烷为溶剂,筛选了一系列的联萘骨架手性膦酸

结果发现,有些配体给出较高的反应收率,但是非对映选择性差;最后发现当取代基R = 9-anthracene时,收率虽然中等,但是er值达到了令人满意的97:3;进一步筛选溶剂,发现四氢呋喃为反应溶剂,延长反应时间至72 h,在保持反应的非对映选择性同时,收率可以提高至55%

作者研究了两个构型的化合物6制备目标化合物3的结果:

发现,使用R构型6时,反应不匹配,收率地,对映选择性差

当使用(S)-6为底物时,反应与(S)-12d匹配良好,可以高选择性地制备所需的(-)-3;反应在40 oC时,收率42%,>99:1 er;提高反应温度至100 oC,收率提高到72%,选择性略微下降至98:2

接着,作者研究了轴手性6在温度影响下的消旋情况,发现随着反应温度的提高,该化合物会发生相应的消旋化

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目标化合物的制备

最后,作者使用催化不对称转移氢化方法:

实现了目标化合物(-)-3的合成,0.1 mmol时候反应收率82%,94:6的er值;随后进行了1.93 mmol的放大实验,收率为67%,经过重结晶处理,产物非对映选择性提高至97.5:2.5

结论

总体而言,作者通过简洁的6步反应,实现了Finerenone的非对映选择性全合成,为该化合物在临床研究上的用量提供了一条可行的解决方案

当不对称[4+2]环加成没有取得明显成效时候,作者并没有限制在该步骤反应,转而通过进一步转化,经过催化不对称转移氢化,实现目标化合物的非对映选择性制备

可以说是另辟蹊径,异曲同工。对于我们遇到问题,如何进行解决,还是非常有建设性意义和借鉴价值。

化解 chem,一起全合成
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