鞍区颗粒细胞瘤Granular cell tumour of the sellar region
无意遇到一例鞍区颗粒细胞瘤（GCT），以WHO CNS 肿瘤分类2016和WHO 内分泌肿瘤分类2017(EN-WHO 2017)中GCT内容为主小结一下关于GCT的知识。
简介
Boyce和Beadles于1893年第一报道GCT，CNS-WHO 2016定义其为一种边界清楚的肿瘤，由大的上皮样细胞至梭形细胞组成，胞质呈明显的颗粒状、嗜伊红染色(由于胞质内溶酶体丰富)，起源于神经垂体或漏斗部。鞍区颗粒细胞瘤通常表现为缓慢进展和良性的临床病程。颗粒细胞瘤与垂体细胞瘤和梭形嗜酸细胞瘤一样，均表达甲状腺转录因子TTF1，表明这三种肿瘤可能构成了单一的病理实体（EN-WHO 2017还包括鞍区室管膜瘤）。在组织学上符合WHO Ⅰ级。
由于对起源认识的不同，颗粒细胞瘤曾用名包括：成肌细胞肿瘤，脉络瘤，颗粒细胞肌母细胞瘤，和颗粒细胞神经鞘瘤。
EN-WHO 2017 GCT归类为垂体后叶肿瘤，且GCT与垂体细胞瘤（PC）、梭形嗜酸细胞瘤（SCO）、鞍区室管膜瘤（SE）一并作为垂体后叶肿瘤共同描述，未予单独描述。
CNS-WHO 2016 GCT归类至鞍区肿瘤，与EN-WHO 2017 不同的是分类中并无鞍区室管膜瘤。
流行病学
有症状的颗粒细胞肿瘤相对罕见，通常出现在成年期，儿童病例非常罕见。有明显的女性优势，男女比例为1:2。男性在第6个十年，女性在第5个十年发病率最高。有症状的颗粒细胞瘤占鞍区肿瘤比例＜0.5%，在无症状患者中，显微镜下的颗粒细胞簇，称为微小颗粒细胞瘤，相对于大的，有症状的肿瘤这种微小颗粒细胞瘤更常见。报道中，这种无症状的颗粒细胞簇率在成人尸检中发现率可高达17%。
CNS-WHO 2016 神经垂体颗粒细胞肿瘤的年龄和性别分布，基于文献中66例有症状的病例;男女比例为1:2.3。
位置
鞍区颗粒细胞瘤沿神经垂体分布，包括垂体后叶和垂体柄/漏斗部。因多生发于垂体柄，所以最常发生在鞍上区，但也可生发于垂体后叶，表现为鞍内肿块;一些病例同时存在鞍内和鞍上占位，类似垂体大腺瘤。GCT与其它神经垂体肿瘤相同的形态学和免疫表型特征，在中枢神经系统内的其他解剖部位很少有报道。（文献中有椎管内和颅内的个案报道，但其是否为鞍区颗粒细胞瘤呢？毕竟在软组织中也可以发生颗粒细胞瘤，其他部位的GCT与鞍区GCT是同一疾病实体吗？）
临床表现
最常见的症状是肿瘤压迫视神经/视交叉导致的视野缺损。其他表现症状和体征包括全垂体功能低下、乳溢、闭经、性欲减退等。尿崩症虽有报道，但相对少见。虽然可有突然复视、意识障碍、头痛和呕吐等急性表现，但GCT的症状通常在多年内缓慢发展。GCT与其他鞍上肿块没有明显的特异性体征或症状。在少数几个报道中，GCT或其他垂体后叶肿瘤可合并有垂体腺瘤，并且部分学者认为是垂体后叶肿瘤刺激导致前叶垂体腺瘤的发生。
影像学表现
CT多表现为鞍区的占位，高/低密度均可，钙化和囊变少见。MRI通常表现为边界清楚的鞍上肿块，呈均匀或不均匀的强化。已报道的肿瘤大小通常在1.5 ~ 6.0 cm之间。通常无钙化和脑膜尾征，因此有助于与颅咽管瘤、鞍区脑膜瘤区分。除了表现为鞍上占位外，也可为纯鞍内和鞍内/鞍上占位。虽然没有特异性的影像学特征，但在垂体动态增强中能清楚的分辨垂体和肿瘤，垂体动态强化可表现为“快进快出”的特征，也有研究建议T2WI低信号或“星裂征”时需考虑GCT。由于缺乏特异性影像学表现，发病率低，难以与无功能垂体腺瘤、鞍区脑膜瘤、生殖细胞瘤、垂体细胞瘤等垂体肿瘤鉴别。在手术切除前很难确诊（目前的文献中术前基本均误诊为其他肿瘤）。GCT MRI见Fig1，垂体后叶肿瘤临床影像特征可参考table 1,Fig 2。
病理：
大体病理：
肿瘤通常呈分叶状，界限清楚，质地比垂体腺瘤要韧，硬度似橡胶样。呈灰色、黄色。坏死、囊性变和出血少见。肿瘤可浸润周围结构，如视交叉和海绵窦以致手术难以全切。
镜下病理：
GCT是由密集的多角细胞组成，细胞质中含有丰富的嗜酸性颗粒。细胞排列通常是结节状的;也可看到片状和/或纺锤状/束状图案，偶尔也可见螺纹状图案。细胞质颗粒PAS(+)。镜下可见到小的泡沫细胞。肿瘤细胞核小，核仁不明显，染色质分布均匀。血管周围淋巴细胞聚集很常见。有丝分裂活性通常不明显，增殖活性通常很低。部分病变表现为核多形性、核仁突出、多核细胞和有丝分裂活性增强(每10个高倍场有多达5个核分裂，Ki-67增殖指数为7%)。尽管临床和生物学意义尚不确定，但这种肿瘤被一些作者称为非典型颗粒细胞肿瘤。电镜下可见颗粒状肿瘤细胞的细胞质中充满吞噬溶酶体，内含不均匀分布的电子致密物质和膜性碎片。可观察到少数其他细胞器和胞质内丝，但缺少神经分泌颗粒。
免疫组化：
GCT的CD68(通过KP1染色)、S100蛋白、α -1抗胰蛋白酶、α -1抗糜蛋白酶和组织蛋白酶B呈不同程度的阳性，而NFPs、细胞角蛋白、嗜铬粒蛋白- A、突触素、结蛋白、SMA和垂体激素呈阴性。大多数肿瘤GFAP阴性，但在少数个案报道中为阳性。GCT显示TTF1核染色。
PC、GCT、SCO三者的病理特征见Table 2, GCT PAS染色阳性，是病理诊断的特殊染色。
细胞起源
GCT强烈表达核转录因子TTF1（甲状腺转录因子1），因发育中和成熟的神经垂体的垂体细胞也是TTF1(+)，所以提示垂体细胞来源，在EN-WHO 2017中4类垂体后叶肿瘤均TTF1(+)，并认为垂体细胞是一种特殊的胶质细胞。垂体细胞瘤和梭形嗜酸细胞瘤也表达TTF1，表明这些肿瘤也由垂体细胞起源。从垂体细胞衍生出三种形态不同的肿瘤可以用正常神经垂体中存在多种垂体细胞亚型来解释。颗粒细胞肿瘤偶见于垂体腺外的中枢神经系统(例如脑膜、大脑半球、第三脑室或颅神经);这些肿瘤可能来自胶质细胞、雪旺细胞或巨噬细胞。
关于GCT细胞起源的研究历史
历史上，“垂体细胞瘤”一词被应用于多种肿瘤，包括涉及鞍/鞍上区域的毛细胞星形细胞瘤和颗粒细胞瘤。术语“垂体后星形细胞瘤”和“漏斗瘤”也被用于垂体细胞瘤。Brat等在2000年报道了一系列9例垂体细胞瘤的详细形态学和临床特征。随后，2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类采用了“垂体细胞瘤”一词来定义一种明显的低级别胶质瘤，起源于垂体细胞，即垂体后叶的特化胶质瘤。鞍区颗粒细胞肿瘤当时被认为是不同的，因为它们的脑垂体细胞起源。许多术语，包括“Abrikossoff肿瘤”，“脉络膜瘤”，“颗粒状细胞肌母细胞瘤”，“颗粒状细胞神经瘤”，“颗粒状垂体细胞瘤”，和“颗粒状细胞神经鞘瘤”曾被用于现在公认的鞍区颗粒细胞瘤。2009年Scheithauer等人提出鞍区管膜瘤的垂体细胞来源，基于与室管膜垂体细胞在超微结构上的相似性，认为其是垂体细胞瘤的一种变体。2009年Lee等证实垂体细胞、垂体细胞瘤、鞍区颗粒细胞肿瘤、梭形嗜酸细胞瘤均表达TTF1，而腺垂体细胞和滤泡星状细胞表达TTF1为阴性。根据这些发现，作者认为这些肿瘤具有共同的垂体细胞谱系来源。2013年Mete等证实了TTF1在垂体细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤和颗粒细胞肿瘤中的表达，作者提出垂体细胞有5种超微结构的变异:主要（常见）细胞、暗细胞、颗粒细胞、室管膜细胞和嗜酸细胞，因此提出了垂体细胞和垂体细胞瘤(即主要型和暗型)、颗粒细胞肿瘤(颗粒状垂体细胞)和梭形嗜酸细胞瘤(嗜酸细胞型垂体细胞)之间的相似性。鉴于这些发现，作者还提出梭形嗜酸细胞瘤和颗粒细胞肿瘤是垂体细胞瘤的变种。这些肿瘤很可能构成了单一疾病实体的形态学谱系。然而，垂体细胞起源的概念仍在发展，需要更多的研究来完善这些罕见肿瘤的分类。
治疗和预后
大多数颗粒细胞瘤临床上是良性的，进展缓慢，缺乏侵袭性生长。手术尝试完全切除切除是较大肿瘤的首选治疗方法，由于对鞍区GCT的有效性和低侵袭性，近年来内镜经鼻蝶手术（ETSS）逐渐成为一种常见的手术方法。但由于垂体颗粒细胞瘤的质地、血供、侵袭性与正常解剖结构(如漏斗或垂体后叶)更强的附着可能会难以全切。因其生长缓慢，对于残留肿瘤予以随访、再手术、放疗、化疗均有提及，但放化疗可能作用有限。垂体后叶肿瘤一些临床特征和治疗的数据见Table3.
后记（一些个人的思考）
1、因缺乏特征性的临床表现和影像特征，术前诊断仍然是非常困难的一个问题，文献中通过术前影像等基本都为误诊。T2WI的一些特征或许能提供一些提示，一些特殊的MR序列不知道会不会有对诊断有帮助。
2、关于起源仍无定论。垂体后叶肿瘤与垂体细胞均TTF1(+)，是垂体后叶肿瘤起源于垂体细胞一大的支持点，但似乎又不能完全证实其起源，TTF1亦可见于其他组织细胞。另外GCT与PC、SCO、SE的生物学行为似乎也不完全一样，PC、SE的WHO分级相对要高一些，而SCO在文献报道中似乎更具有侵袭性。还有一点，GCT除了鞍区，其他很多部位也有GCT（卵巢GCT除外，是另一疾病），在WHO 软组织和骨肿瘤2013分类中GCT更倾向于是起源于施万细胞，所以鞍区GCT的划分应该归为垂体后叶肿瘤、鞍区肿瘤还是归类到全身的某一肿瘤分类中？就像是对于颈静脉球瘤的认识历程。这部分知识自己实在是过于短缺，希望有了解的小伙伴多多赐教。
3、最后放一张文献里术中的图，自己这例术中的截图实在与人家差距太远。