迎新模式开启！国内首个胆管癌靶向药上市在即，FGFR靶点为肝胆肿瘤带来希望
近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）最新公示显示，信达生物FGFR 1/2/3抑制剂pemigatinib片，以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。
Pemigatinib是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，由Incyte公司和信达生物共同开发。已在FIGHT-202研究中显示出对FGFR2重排/融合的CCA患者的疗效和安全性，并已被FDA批准用于肝内胆管癌的二线治疗。
Pemigatinib二线治疗FGFR2融合ICC患者，OS长达30.1个月
在今年的ASCO会议上，也公布了FIGHT-202研究的最新随访数据。研究共有147例患者入组(A组：FGFR2融合/重排，n=108；B组：其他FGF/FGFR突变，n = 20；C组：无FGF/FGFR突变，n=17）。在A组患者中，有92例FGFR2融合和15例FGFR2重排；最常见的融合伙伴为BICC1（29%）。在本次更新分析的数据截止日期，中位随访时间为30.4个月。
研究结果显示，此次更新的A组患者的ORR为37%，CR为3.7%；DCR为82.4%，mDOR为8.1个月，mOS为17.5个月。
对总生存进行分层分析，发现对Pemigatinib治疗有反应的患者的总生存显著优于无反应患者，mOS分别为30.1 vs 13.7个月。
A组患者的mPFS为7个月，显著优于B组和C组患者（2.1个月和1.5个月）。
安全性方面，最常见的治疗紧急不良事件(TEAEs)是高磷血症(58.5%;≥3级，0%)，脱发(49.7%;0%)，腹泻(46.9%;3.4%)，疲劳(43.5%;5.4%)，恶心(41.5%;2%)，味觉障碍(40.8%;0%)。
总体而言，既往接受过治疗的FGFR2融合或重排的晚期/转移性CCA患者中，有37%在接受Pemigatinib治疗后获得了确认的客观缓解，其中包括4名出现CR的患者。中位随访30.4个月，FGFR融合/重排患者的mOS为17.5个月。值得注意的是，在对Pemigatinib治疗有反应的患者中，mOS高达30.1个月。这些结果强化了原始数据，显示了接受Pemigatinib治疗的患者对含有FGFR2重排/融合的CCA的持续持久的反应和耐受性。目前，Pemigatinib对比GC化疗一线治疗FGFR2重排/融合的CCA的III期临床研究正在开展中，我们也期待能有更好的消息传来。
胆管癌第二款靶向药：Infigratinib二线治疗FGFR2融合/重排患者，DCR为84.3%
5月底，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。第二款胆管癌靶向药物终获批，给胆管癌的精准治疗研究注入了一剂强心剂。
此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。
该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。
研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。
亚组分析发现，Infigratinib的临床活性可能取决于先前是否接受过治疗。接受过1线或以上治疗患者的ORR为34.0％，而接受过2线或以上治疗患者的ORR仅为13.8％；此外，接受过1线或以上治疗患者的DCR为88.0％，而接受2线或以上治疗患者的DCR为81.0％。但是，之前是否接受过治疗在DOR或中位PFS方面并没有显著差异。先前接受过1线或以上治疗患者的DOR为5.6个月，而接受2线或以上治疗患者为4.9个月；中位PFS分别为7.3个月 vs 7.4个月。
FGFR4抑制剂开始攻略晚期肝癌，H3B-6527后线治疗OS长达10.6个月
在超过30%的HCC组织样本中发现FGF19过表达，导致肿瘤细胞对FGFR4激酶活性的依赖。有证据表明，过度活化的成纤维细胞生长因子4 (FGFR4)信号通路导致肿瘤生长增强。H3B-6527是一种有效的共价FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞系的生长抑制和凋亡。一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。
患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(每日一次QD= 48，每日两次BID= 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。
中期数据分析显示，在所有HCC患者中，接受QD给药的ORR为8.3%，BID给药的ORR为0%；临床获益率（CBR分别为52%和38%）。此外，QD组的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月，BID组为3.4个月；QD组的中位总生存期(OS)为11.1个月，BID组为8.0个月。
在既往接受过>2个方案治疗的HCC患者中，接受QD给药的ORR为12.5%，BID给药的ORR为0%；临床获益率（CBR分别为45.8%和25.8%）。此外，QD组的中位无进展生存期(PFS)为4.1个月，BID组为2.8个月；QD组的中位总生存期(OS)为10.6个月，BID组为7.3个月。
H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。可以在既往系统治疗失败的FGF19+ HCC患者中进一步研究H3B-6527的疗效和安全性。
文献来源：
1.American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 4-8, 2021
2.https://www.onclive.com/view/fda-approves-infigratinib-for-cholangiocarcinoma
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