成团之夜！肺癌罕见靶点突变踏浪而来，今晚你PICK谁？
过去二十年间，肿瘤靶向驱动基因的发现使NSCLC的治疗策略发生了革命性的变化。针对EGFR突变和ALK重排的靶向治疗取得了巨大的成功，相比化疗大幅改善患者的生存期、耐受性和生活质量。迄今为止，成功“出道”的EGFR-TKI包括一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代阿法替尼和达克替尼，以及三代奥希替尼和阿美替尼；ALK抑制剂则有一代克唑替尼、二代阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及三代劳拉替尼。（注：布格替尼和劳拉替尼在国内尚未上市）
（来源：NextMed数据库）
“前浪”涛声依旧，“后浪”已然澎湃。随着靶向治疗药物的快速发展，针对ROS1融合、BRAF突变、RET融合、cMET突变、NTRK融合、HER2突变等少见突变的临床研究进展迅速，有的已获批或被列入优先审评。更有甚者，《新英格兰医学杂志》（NEJM）继上周正式发表RET激酶抑制剂Selpercatinib用于治疗NSCLC和髓样甲状腺癌（MTC）的临床试验结果，本周又接连发表两篇MET受体选择性抑制剂的积极临床结果。
新型高选择性抑制剂的引入将靶向治疗的用途扩大至罕见和超罕见患者亚群，进一步丰富了晚期NSCLC的治疗手段。本文将结合医药魔方数据库和相关文献，带您一起回顾这些罕见靶点突变的“乘风破浪”之旅。
八仙过海各显神通
潜力十足ROS1
ROS1突变的形式为融合，最早发生于神经胶质瘤，后在肺癌中发现。作为肺癌的一种新亚型，在NSCLC中发生率低，约1%~2%，多见于年轻女性及不/少吸烟的肺腺癌人群，且很少与NSCLC中的EGFR、KRAS、ALK或其他驱动基因重叠。迄今为止，ROS1重排NSCLC的治疗选择主要包括克唑替尼和恩曲替尼。
（来源：NextMed数据库）
PROFILE1001研究的ROS1队列和OO12-01研究是目前最重要的两项前瞻性临床试验。PROFILE1001 ROS1研究入组了50例ROS1突变阳性患者，其中80%以上为二线治疗以后的患者，客观缓解率（ORR）可达72%，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月，比克唑替尼用于晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗的数据更可观，因此2016年NCCN推荐克唑替尼作为一线治疗标准。
2018年，由吴一龙教授牵头的Ⅱ期OO12-01研究的前瞻性研究结果公布，这是克唑替尼针对东亚ROS1阳性人群的一个大型Ⅱ期临床试验，是迄今为止样本含量最大的研究，共入组127例ROS1阳性的NSCLC患者，其中81%为后线治疗。结果显示，克唑替尼组的ORR达到71.7%，中位PFS为15.9个月，与既往基于高加索人群的研究数据相似。
广谱抗癌药恩曲替尼的获批，则是基于关键 Ⅱ期STARTRK-2、I期 STARTRK-1、I期ALKA-372-001的研究数据。根据2019年12月发表在《柳叶刀·肿瘤学》（The lancet oncology）的最新汇总分析结果显示，恩曲替尼对ROS1融合阳性NSCLC患者的ORR为77％，中位缓解期（DOR）为24.6个月，颅内ORR高达55.0％。
未来，随着新型药物的发现，ROS1阳性患者的序贯策略将接受新的挑战，尤其考虑到目前缺乏头对头比较。
冉冉新星BRAF
BRAF突变在NSCLC中多发生于腺癌，约占肺腺癌的3%~8%，其中约50%是BRAF V600E突变。虽然BRAF V600E特异性抑制剂单药也具有一定的临床活性，但与MEK抑制剂联合可进一步改善预后。
Planchard教授团队开展了一项达拉非尼单药或联合用于晚期BRAF V600E突变NSCLC（BRF 113928）的II期试验，结果令人欣喜。研究分为两个阶段。第一阶段对经治BRAF V600E突变的NSCLC患者行达拉非尼单药治疗，达到主要终点后启动第二阶段研究。
（来源：NextMed数据库）
在第二阶段，分为以下三个队列进行评估：达拉非尼单药组（队列A），达拉非尼与曲美替尼联合治疗经治患者组（队列B）及达拉非尼与曲美替尼联合治疗初治患者组（队列C）。队列A中， ORR为33%，DCR为58%，DOR为9.6个月。队列B中，ORR为63.2%，中位PFS为9.7个月，6个月OS为82%。基于以上结果，美国FDA于2017年6月批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变晚期或转移性NSCLC患者。
队列C经过中位15.9个月随访， ORR为64%，DCR为75%，中位PFS为14.6，中位OS为24.6个月，远远优于传统化疗。在BRAF V600E突变转移性NSCLC患者的一线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼具有优异的疗效，可管理的安全性，使得BRAF V600E成为转移性NSCLC第四个写入NCCN指南的基因组生物标志物，这是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。
高歌猛进RET
RET基因融合多见于肺腺癌中，在中国人群的发生率约为1.6%。RET靶向疗法的最初成功来自病例报告和病例系列研究所报道的多激酶抑制剂，包括凡德他尼和卡博替尼，但获益较为有限， ORR为18%~47%，PFS为4.5个月左右。
（来源：NextMed数据库）
近年来新的靶向药物的出现，给RET融合患者带来新的希望。全球I/II期试验LIBRETTO-001显示，Selpercatinib（LOXO-292）对RET融合阳性NSCLC的临床疗效极佳而毒性轻微。FDA根据这一结果于2020年5月批准了Selpercatinib用于治疗RET改变的癌症，包括RET融合阳性NSCLC。该研究于2020年8月27日在NEJM正式发表。
研究者在NSCLC队列中纳入了未经治和接受过铂类化疗患者。在39例未接受过治疗的患者中，ORR为85%，所有靶病变均缩小。在105例接受过化疗的患者中，ORR为64%。根据独立评审委员会（IRC）评估的mDOR为17.5个月，中位PFS为16.5个月。此外，该药物的耐受性非常好，药物相关毒性导致的停药率只有2%，其中最常见的是高血压和肝功能检测结果升高。
值得一提的是，选择性RET抑制剂联合EGFR-TKI可能有助于管理由于RET融合导致的EGFR-TKI继发性耐药；然而，尚需进一步的临床研究验证。
惊喜不断MET
MET基因异常有基因突变、扩增、重排和蛋白过表达等形式，其中在3%的肺腺癌中发现了MET外显子-14突变。针对MET小分子激酶区抑制剂主要分为三类，其中I型MET-TKI已经处于临床研发探索阶段，又可细分为Ia型抑制剂包括克唑替尼以及Ib型抑制剂包括卡马替尼、特泊替尼，Savolitinib以及APL-101。
（来源：NextMed数据库）
今年上半年有两款 MET 抑制剂上市，为 MET 14 外显子跳跃突变阳性的NSCLC患者带来新的希望。2020 年3 月，全球首个口服 MET抑制剂特泊替尼在日本获批上市，用于治疗不可切除、MET外显子 14 跳跃突变的晚期或复发性 NSCLC 患者。两个月后，小分子 MET 抑制剂卡马替尼在美国上市，用于治疗携带 MET 基因外显子 14 跳跃突变的晚期 NSCLC。
2020年 ASCO 会议期间，国产沃立替尼II 期临床试验结果公布，针对 MET 外显子14 跳跃突变的治疗具有良好的安全性和有效性，一旦获批，有望成为首个在国内上市的 MET靶向药。
另外，就在昨日， NEJM最新发表MET受体选择性抑制剂的两篇积极临床结果。在两项II期试验中，近半数伴有特定MET通路异常的晚期NSCLC患者通过特泊替尼或卡马提尼治疗都获得了持久的缓解。
值得一提的是，MET扩增是三代EGFR-TKI的重要耐药机制之一， MET抑制剂和三代EGFR-TKIs的联合治疗方案（如SAVANNAH试验）的相关探索值得关注。
异病同治NTRK
NTRK融合突变是多个实体瘤包括肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌及儿童实体瘤的驱动突变，约占整个NSCLC驱动突变的0.2%。
（来源：NextMed数据库）
2018年，拉罗替尼治疗NTRK融合的泛瘤种临床试验结果公布，该研究纳入了55例、18种不同的携带NTRK融合突变的实体瘤患者，ORR达75%，1年PFS率为55%，且安全性良好，没有患者因治疗相关的不良反应而导致治疗中断。
（来源：NextMed数据库）
在STARTRK-2 II期临床试验和STARTRK-I Ib期研究及ALKA-372-001 I期研究中，恩曲替尼使NTRK融合阳性局部进展或转移性实体瘤患者肿瘤缩小的客观缓解率（ORR）为57.4％。其中，脑转移的患者颅内的ORR为54.5％，25％患者达到完全缓解（CR）。
拉罗替尼、恩曲替尼等基于生物标志物而非肿瘤位置进行区分的广谱抗肿瘤药物的涌现，是精准疗法指导抗癌药物研发的经典案例。目前国内NTRK靶向治疗药物研究仍处于积蓄力量的阶段，未来值得期待。
崭露头角HER2
HER2在NSCLC中的异常表现为扩增、过表达和突变3种形式。一直以来，针对治疗肺癌 HER2 突变的药物均未获批。
2020年 5 月，HER2基因突变的肺癌患者迎来首个精准靶向药——Trastuzumab Deruxtecan被FDA授予突破性药物资格（BTD），用于治疗在铂类化疗期间或之后疾病进展的 HER2 突变的转移性NSCLC患者。
这一获批基于《癌症发现》（Cancer Discovery）上发表的I期试验以及今年ASCO期间公布的II期DESTINY-Lung01试验数据。DESTINY-Lung01研究显示， IRC评估的ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位DOR尚未达到，预估的中位PFS为14.0个月。结果表明，Trastuzumab Deruxtecan在具有HER2突变的NSCLC患者中表现出较高的ORR和持久缓解，同时安全性数据与先前研究报道的相一致。
（来源：NextMed数据库）
2020年7月，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）公布了我国自主研发的抗HER2靶向药物吡咯替尼治疗晚期NSCLC的一项开放标签、多中心、单臂II期临床研究。结果显示，IRC评估的ORR为30%，均为PR，DCR为85%，中位反应持续时间（mDoR）为6.9个月；IRC评估的中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为22.5%；在预设的亚组中，所有患者均可从吡咯替尼的治疗中获益。吡咯替尼二线及以后治疗HER2突变的晚期NSCLC患者，具有良好的抗肿瘤活性及可接受的安全性，有望为这部分患者带来更多临床选择。
“成团”出道路在何方
针对罕见驱动基因如BRAF突变、 ROS1融合、MET高表达/扩增/突变、RET融合及HER2突变等的分子靶向治疗的不断发展，出现了多种新型抗肿瘤药物，并引起了以罕见驱动基因为靶点的临床试验设计模式的转变。所有探索均旨在改善驱动基因阳性NSCLC患者的生存期。然而，在这种情况下，仍有一些问题需要解决。
液体活检or二代测序？
首先，需要在有限数量的肿瘤组织中评估不断增加的分子数量；此外，从同一患者中重复采集活检样本通常具有挑战性且耗时，导致需要从单个肿瘤样本中获得最大数量的信息。目前正在开发多种解决方案来解决这一问题。
首先，为了从外周血中采集适量的DNA，液体活检代表了一种有前景的解决方案；该方法目前获批用于检测EGFR突变，尤其是鉴定继发性耐药突变，如T790M。该方法的缺陷包括敏感性较低，以及可评价的分子突变类型的局限性；与此同时，研究者为了改善液体活检的性能正在做出越来越多的努力。
解决该问题的另一种方法是基于下一代测序（NGS）技术的发展，该技术旨在分析单一肿瘤样本中的多种潜在生物标志物；当需要评估多种罕见的分子改变时，NGS与对相同样本进行多次检测的传统方法相比，可以节约时间和肿瘤组织。
NGS panels的局限性在于技术的成本，并且需要在发现新的驱动基因后开发更新的检测板。从公共卫生的角度来看，还需要考虑到商业肿瘤NGS panels可能导致昂贵药物的超适应症推荐，因此有必要在国家层面对NGS流程和数量进行常规管理。
篮式试验and 伞式试验！
基于驱动基因管理NSCLC的另一个难点在于，监管机构要求收集携带罕见分子突变肿瘤患者人群的临床试验数据。对此，可创新性的设计基于多个瘤种、一个特定的靶向药物、一个或多个特定的基因突变类型的篮式试验，基于评价单个瘤种、多个靶向药物队列、多个特定的基因突变类型的伞式试验，或基于更广泛的临床试验或临床实践收集的汇总数据。
最后，靶向治疗进展后，基因驱动的NSCLC对其他新型治疗（例如免疫检查点抑制剂）的敏感性问题也尚待探索。
总之，虽然靶向疗法的开发改善了特定基因驱动NSCLC患者的结局，但是改善临床上识别（罕见）突变靶点的技术是非常有必要的。液体活检和新一代测序技术的更新和发展，为明确患者的分子分型和治疗提供了帮助。未来，期待其他治疗方式（包括免疫治疗）的更多数据，从而进一步优化这些患者人群的治疗策略。
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