【综述】高级别胶质瘤的再程照射：什么都没有改变吗？

《World Journal of Clinical Oncology》2021年9月24日刊载[12(9):767-786.] 西班牙Reina Sofia University Hospital的Sonia García-Cabezas，Juan Solivera-Vela，Amalia Palacios-Eito和法国Tenon University Hospital的Eleonor Rivin Del Campo联合撰写的综述《高级别胶质瘤的再程照射：什么都没有改变吗？Re-irradiation for high-grade gliomas: Has anything changed? 》(doi: 10.5306/wjco.v12.i9.767.)。

高级别胶质瘤复发或进展后的最佳管理仍未确定，这仍然是神经肿瘤学多学科团队的一个挑战。改进的放射治疗技术，新的成像方法，已发表的经验，以及更深入的对脑组织放射生物学的认识，使再程照射(re-RT)成为许多这些患者的选择。决定必须是个体化的，考虑到复发的模式，以前的治疗，功能状态，以及患者的偏好和预期的生存质量（taking into account the pattern of relapse, previous treatment, and functional status, as well as the patient's preferences and expected quality of life）。关于re-RT，许多问题仍然没有得到解答:谁是最合适的人选（Who is the most appropriate candidate），哪种剂量和分割最有效（which dose and fractionation are most effective），如何确定靶体积（how to define the target volume），哪种成像技术最适合剂量计划（which imaging technique is best for planning），以及什么是最佳治疗时机（what is the optimal timing）?这篇综述将重点描述最相关的研究，包括将re-RT作为补救性治疗（salvage therapy），目的旨在简化决策（simplifying decision-making）和设计最佳的可用治疗策略（designing the best available therapeutic strategy）。

核心提示

高级别胶质瘤复发或进展后的最佳管理仍未得到确定。改进的放射治疗技术，新的成像方法，已发表的经验，以及更深入的对脑组织放射生物学的认识，使再程放射治疗成为许多这些患者的有效选择。许多问题仍未得到解答。本综述将重点描述最相关的研究，包括再程照射作为补救性治疗，目的旨在简化决策和设计最佳可用的治疗策略。

引言

高级别胶质瘤(HGG)是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。最常见的类型是多形性胶质母细胞瘤(GBM)，发病率为3例/100000居民。其治疗方法是在可能的情况下宏观上完整切除肿瘤，然后进行外放射治疗(60Gy, 2Gy /fr)，同步替莫唑胺(TMZ)和辅助TMZ治疗，直到完成6个周期的TMZ治疗。然而，大约40%的世界卫生组织(WHO)III级胶质瘤(间变星形细胞瘤)和90%的IV级胶质瘤(GBM)在两年内进展。

复发的主要部位在肿瘤瘤床内或附近。在标准治疗下，GBM的中位总体生存期(mOS)约为14.6个月，中位无进展生存期(mPFS)为6.9个月。该肿瘤预后差，进袭性（aggressive）强，生长迅速。局部失败率高，提示应考虑局部补救性二次治疗选择（The high rate of local failure suggests secondary therapeutic options for local salvage）。

在诊断治疗期间的第一个问题是确认我们正在处理的是真正的肿瘤进展（to confirm that we are dealing with true tumor progression）。在接受放化疗并可能出现放射性坏死(RN)的患者中，20%-30%的患者出现“假性进展（pseudoprogression）”现象，无论是否与肿瘤相关，都可能阻碍或延迟诊断。用于各类高级别胶质瘤（HGG）的神经肿瘤反应评估工作组标准（The Response Assessment in Neuro-Oncology working group criteria for HGG categorization）有一定的局限性。

复发或局部进展后的最佳治疗仍有待确定。它大多是由缺乏生存质量(QoL)评价的回顾性研究建立的。已确定的补救性治疗方案包括再次手术(re-S)、再程照射(re-RT)、全身治疗（systemic treatment）或某些联合治疗（some combination thereof）。已经发现引入“肿瘤治疗电场治疗方法（tumor treating field therapy）”(称为偶极的对带电和极化分子施加生物物理影响的交替电场[alternating electrical fields that exert biophysical force on charged and polarizable molecules known as dipoles]可以延长患者从开始得到诊断到GBM复发 (rGBM)的生存时间（to extend survival for patients with newly diagnosed and recurrent GBM）。

这些不理想的结果激发了研究新治疗方法的多个方向，如添加分子靶向制剂、免疫检查点阻滞、疫苗、病毒治疗或其他照射方式（the addition of molecular targeted agents, immune checkpoint blockade, vaccines, viral therapy, or other irradiation modalities）。

目前的治疗方法，包括放射治疗技术和参数，是非常多样化的。因此，一项对放射肿瘤学专家的调查显示出高度的多变性，反映出缺乏用于决策的高质量前瞻性的数据。关于再程放疗（re-RT）仍有多个问题未得到解答:谁是最合适的人选，哪种剂量和分割最为有效，如何确定靶体积，哪种成像技术最适合剂量计划，以及最佳治疗时机?这篇综述将重点描述最相关的研究，包括将re-RT作为补救性治疗，目的旨在简化决策和设计最佳的可用治疗策略。

治疗策略中的再程放疗（RE-RT IN THE THERAPEUTIC STRATEGY）

目前，任何为局部失败患者提供的消融治疗方案仍然是姑息性治疗，并有相关的副作用，必须加以考虑。选择很复杂，标准也没有明确定义。决定必须个体化，考虑到复发模式、既往治疗、功能状态，以及患者的偏好和预期的生存质量。

对于功能状态低、不能行走、日常活动完全依赖性的患者，应考虑最佳的支持性护理（For patients with low functional status, unable to walk and totally dependent for aily activities, the best supportive care should be considered）。

从历史上看，由于担心超过正常脑组织的耐受剂量（the dose tolerance of healthy brain tissue），以及由此会有的严重副作用的风险（the risk of severe side effects），肿瘤放疗学者一直不考虑用消融剂量进行再程放疗（kept radiation oncologists from considering re-RT with ablative doses）。

因此，提供最多的治疗是全身性治疗[化疗/贝伐单抗(BEV)]，中位总体生存期（ mOS）为6-9个月，在所使用的药物或治疗方案中没有明显的优势。显然，这是对广泛性或多灶性疾病患者（patients with widespread or multifocal disease）的最佳策略。然而，在局灶性复发的情况下，如果患者有良好的临床标准，当前的趋势是考虑第二次局部治疗，如再次手术（re-S）、再程放疗（re-RT），或联合或不联合全身系统性治疗。

支持这种方法的证据水平很低，可能是因为这些第二次治疗的高失败率(复发或进展)使得很难比较不同的策略。

需要客观参数来简化治疗决策。Scoccianti等基于对文献的回顾，推荐了第一种算法来辅助日常实践中在外科补救或再程放疗（re-RT）之间作决策。他们考虑对预期寿命>3个月的局部复发患者进行局部治疗（local treatment for focal relapses in patients with life expectancy > 3 mo.）。选择re-S或re-RT，取决于预后因素和对每种治疗方案毒性的预期（prognostic factors and the expected toxicity of each therapeutic option）。联合治疗的结果令人鼓舞，并倾向于推荐联合治疗。治疗决定应该是跨学科性的，需要专业的神经外科医生和肿瘤放疗科医生的参与。最终，在讨论了现有治疗方案的风险和益处后，应与患者达成最终决定。

结果

再次手术（re-S）

少数患者(20%-30%)被认为符合再次手术（re-S），再次手术的致死致残率高于之前的初次切除术的（with a higher morbidity-mortality than before initial resection）。再次手术后，再程放疗（re-RT）的总体生存期为4.9到13.5 mo（个月），无进展生存期为1.9到 8.3 mo（个月）。这些结果是回顾性的，不是比较系列。没有证据表明这些结果优于单独放疗和/或化疗的预期结果。LU等的荟萃分析表明,对部分患者行复发胶质母细胞瘤的再次手术（re-S of rGBM）会带来独立于其他预后因素的很大的预后总体生存率的优势（re-S of rGBM in select patients confers a significant, prognostic OS advantage independent of other prognostic factors）,The Director Trial（试验）发现对第一次复发事物GBM，如果完整切除对比强化的肿瘤，可以改善预后。术前和术后Karnofsky性能状态(KPS)、首次再次手术（re-S）的手术范围、首次再次手术（re-S）后的化疗是影响生存的最大因素（Preoperative and postoperative Karnofsky performance status (KPS), extent of surgery of first re-S, and chemotherapy after first re-S have been identified as the factors that have the greatest impact on survival）。

由于缺乏比较研究，尚未确定再次手术（re-S）在复发胶质母细胞瘤（rGBM）中的作用。复发胶质母细胞瘤（rGBM)手术的随机对照II期试验（The Randomized Controlled Comparative Phase II Trial on Surgery for Glioblastoma Recurrence trial ）比较了对复发的再次手术（re-S）加上二线治疗与不行再次手术（re-S）的二线治疗，将量化再次手术（re-S）对复发胶质母细胞瘤（rGBM）的作用。

再程放疗（Re-RT）

大部分基于小的复发肿瘤且一般状态良好的部分患者的回顾性研究，使用现代高精度技术进行再程放疗（re-RT）可能会受益。前瞻性研究非常缺乏，因此尚不确定再程放疗（re-RT）的确切作用。

由于大多数患者在第一次照射时已经接受了最大耐受范围的剂量（received doses in the maximum tolerance range at their first irradiation），因此，由于可能会产生严重的副作用，照射的杀瘤剂量（The tumoricidal dose to be administered is limited）是有限的。不建议以诊断时所使用的治疗剂量(60戈瑞)进行再程放疗（Re-RT at the therapeutic doses used at diagnosis (60 Gy) is not recommended）。

再程放疗（re-RT）的潜在获益包括通过减少皮质类固醇的使用缓解症状（palliation by reducing corticosteroid use），改善神经系统症状（improving neurologic symptoms），并在部分患者中增加无进展生存期(PFS)和可能的总体生存期（in selected patients, increasing PFS and possibly overall survival）。

有三种最常用的外放射治疗技术，根据应用的分割、治疗体积和使用的技术，我们称之为:立体定向放射外科(SRS)、大分割立体定向放射治疗(HFSRT)和常规分割外放射治疗(CFRT)。我们对术中技术也有结果。在新的放射治疗策略一节中描述了粒子照射有前途的结果。技术的选择，除了其地方区域上的可用性，还取决于复发的大小和由此产生的计划靶体积(PTV)。

遗憾的是，由于缺乏对比试验，他们的结果无法进行比较。然而，即使在没有随机数据的情况下，假设RN的风险略高，也有倾向于对小体积使用大分割或SRS方案。

Kazmi等发表了第一个关于复发胶质母细胞瘤（rGBM）中再程放疗（re-RT）结果的荟萃分析。他们纳入50项研究，总共有2095例患者。6个月时，再程放疗（re-RT）的总体生存率和无进展生存率分别为73%和43%，12个月时的再程放疗（re-RT）的总体生存率和无进展生存率分别为36%和17%。他们发现在6个月时，SRS和较短的分割日程安排(≦5次分割)的PFS较好，可能是因为肿瘤体积较小。

SRS作为补救性治疗

表1描述了自2005年以来发表的一部分系列研究。其特征是:主要包括GBM，单次剂量为12- 18Gy，中位体积约为10ml，从第一次放疗起时间为8.8个月至13.8个月。Kong系列是最大且唯一的前瞻性系列。GBM的mOS值在7.5 - 13个月之间，而上述研究系列报告的mPFS的范围在3.6 和 7个月之间。除了放射性坏死（RN），没有报道严重的毒副作用。在几项系列中放射影像显示的放射性坏死的发生率为24%-31%。这些数据表明，SRS可以安全地治疗小体积的患者。

分割立体定向放射治疗作为补救性治疗

大分割方案主要用于较大的复发性高级别胶质瘤 (rHGG)。表2列出了2000年或以后发表的研究，包括几个前瞻性系列。有些含有间变性和低级别胶质瘤。使用的中位剂量和比例变化很大，在25至35Gy(3-7Gy/fr分割)之间，按2Gy(EQD2)的当量剂量范围为37.5-78.0Gy。最大的研究系列是Fogh等的，共147例患者，其中42例为间变性星形细胞瘤，rGBM的平均剂量为35 Gy (3.5 Gy/fr)， mOS为11个月。严重的毒副作用也有很大的差异，一些系列报告发生率为零，其他系列报告高达10.5%，影像学上放射性坏死（RN）的发生率在6%-11%之间。

最近的一项研究，对198例复发高级别胶质瘤（rHGG）患者的大范围和异质性的研究，报告的mOS为7个月(GBM的为6个月，III级胶质瘤的为14个月)且耐受性良好。最常见的分割方案为41.8 Gy-49.4 Gy/3.8 Gy/fr（分割）。

常规外放射治疗（CFRT）的主要研究由Combs等进行。他们分析了59例接受36 Gy/2Gy/fr治疗的rGBM患者，mOS为8个月，尽管中位肿瘤体积较大(49.3 mL)，但组织学证实的放射性坏死（RN）仅为1.7%。这表明，对于较大的病变，这可能是一种适当的治疗方案。

几篇回顾性论文比较了不同的技术(SRS, HFSRS, CFRT)，报告了相似的结果，mOS为9.7-11个月。

很少有关于re-RT与单独全身治疗疗效的前瞻性研究。RTOG 0525报道了re-RT组mOS为8.2个月，化疗组为10.5个月，放化疗组为11.3个月。仅接受最佳支持治疗的患者的mOS为4.8个月，可能选择针对整体状态较差的。rGBM的现有数据一般表明，与单独全身治疗相比，re-RT适度改善PFS，但OS相似。

对较大体积的再程放疗（Re-RT）

大体积复发的再程放疗（re-RT）的主要障碍是放射性坏死（RN）的风险。大多数再程放疗（re-RT）研究描述PTV<40毫升。大体积病变的现有证据很少，很少有研究中包括中位PTV大于75 mL的。两位作者报道了迄今为止最大的研究系列。Scholtyssek等的研究中位PTV为110.4 mL，剂量为36 Gy (30 Gy- 40.5 Gy)，剂量按2-5 Gy/fr，未发现严重毒性或RN。Chan等报告了4例放射影像学上的RN, 67例患者中位PTV为145.3 mL，剂量为35 Gy/15 fr。这些系列报告的mOS值分别为7.7和7.8个月，与小剂量治疗的研究报告的范围相同。我们可以得出结论，在给药剂量合适的情况下，对大量疾病进行再程放疗是可行的。

再程放疗（Re-RT）与同步全身治疗

主要使用两种药物(TMZ, BEV)。虽然它们已经被证明是安全的组合，但它们的益处还有待证实。

使用替莫唑胺（TMZ ）联合再程放疗（Re-RT）:表3总结了主要结果。所使用的技术是大分割SRS（HFSRS）或CFRT。已描述的血液学≧3级毒副作用发生率高>40%。已报道放射影像学放射性坏死发生率为7%-8%，或组织病理学RN发生率为4.3%。GBM的mOS范围为9.7-14 mo（个月）， mPFS范围为4-7 mo（个月），报道的结果没有联合TMZ治疗。然而，在Grosu等和Conti等的系列研究中，接受TMZ的患者的mOS较高。

总的来说，与TMZ同步进行的治疗并没有改善再程放疗（re-RT）结果，而且可能增加毒性风险。然而，这些发现需要在前瞻性系列研究中得到证实。

使用贝伐单抗（BEV）联合再程放疗（Re-RT）:在两项III期试验中，BEV与一线放射化疗治疗的关联并未证明对OS有好处。在复发中，尚不明确合并BEV和re-RT的作用，但一些研究证实了这种联合的安全性，并有合理的生存结果。表4总结了主要结果。rGBM的mOS范围为9.3-12.2个月，mPFS范围为5.2 - 6.8个月。这一组合已被证明可以降低放射性坏死（RN）的风险，特别是对于体积较大的再程放疗（re-RT）。症状性RN/症状性水肿的百分比，定义为在再程放疗（re-RT）后需要皮质类固醇>6周，联合BEV组的死亡率较低(21.8% vs 37.8%， P = 0.025)，在1年后，这些差异增加(23.9% vs 54.1%， P = 0.013)。

备受期待的NRG Oncology/RTOG 1205 II期临床试验(NCT01730950)结果预计将于2023年公布。它随机将复发的患者分入单独接受BEV治疗或BEV同步再程放疗（re-RT）(肿瘤小于5 cm，10次分割35 Gy)。这项研究的初步结果已经证实贝伐单抗-再程大分割立体定向放射治疗（BEV-Re-HFSRT）组合的安全性，并且即使在一线观察中对mOS没有好处，它在6个月时无进展生存期(PFS)有获益。

对BEV进展后的再程放疗（Re-RT after progression to BEV）

最近，在使用贝伐单抗治疗进展后，人们探索了一种新的再程放疗（re-RT）方案。一些研究小组已经发表了这一方法的数据，显示mOS值为5.4 mo（个月）和4.8 mo（个月）。一项I期试验对使用BEV后出现进展的采取联合米诺环素（minocycline）、BEV（贝伐单抗）和分割再程放疗。PFS为64.6%，mOS为6.4个月。本研究在文献中增加了一项前瞻性试验，表明BEV失败后对HGG的re-RT可以在可接受的耐受性下进行。最近发表的另一项I期试验包括32例rHGG患者联合派姆单抗（pembrolizumab）（一种抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)单克隆抗体）、HFSRT（大分割立体定向放射治疗）和BEV（贝伐单抗）的联合，mOS和mPFS分别为13.4个月和7.9个月。作者的结论是，这种组合是安全的且耐受性良好，值得进一步研究。

再次切除和再程放疗

Straube等第一个提出这种策略，应该是有益的，他们得出结论，26例完全再次手术（re-S）患者的复发模式在70%患者中是只有局部的（that the pattern of relapse in 26 patients with complete re-S was solely local in 70%）。基于此，考虑到最大的安全切除，一些组证明了不同技术的附加再程放疗（RT）的价值。

Combs等发表了rHGG后 再次手术（re-S）和早期再程放疗（re-RT）之后的第一项研究。它包括108例患者，其中大多数患者接受36Gy，每次分割2-3Gy。mOS时间为12个月，无严重毒性。多因素分析显示，手术范围、甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化、第一次和第二次照射的间隔时间和KPS是OS的独立预后因素。后续研究,25例接受过HFSRS和同步整合推量(37.5 Gy, 45 Gy， 15次分割)干预过的rGBM ,没有累及重要功能区域参与，且一般情况良好的患者，报道mPFS为13个月和mOS为16个月，在较小的复发中有更好的结果。

多因素分析:宏观肿瘤体积(GTV)≧100ml vs <100ml被证实为影响OS的独立预后因素。16例(64%)患者在接受再程（re-RT）后中位9个月观察到放射影像学上疑似放射性坏死（RN）, 8例患者出现3级RN需要住院治疗。

Chun等对84例患者进行的研究表明，再次手术（re-S）增加放疗(中位剂量为45Gy, 1.8 Gy/fr)可显著改善无进展生存率，再次手术（re-S）的mPFS为3.5个月，re-S加re-RT（再程放疗）的mPFS为9个月。OS获益甚微（The benefit in OS was marginal），re-S组mOS为12.7个月，re-S + re-RT组mOS为28.1个月(P = 0.066)。多因素分析显示，3个危险因素(年龄≧50岁，WHO IV级，未MGMT启动子甲基化)与OS较差显著相关。作者基于这些因素建立了三种风险群体。在有两种或两种以上危险因素的患者(中、高危组)中，re-RT（再程放疗）对OS和PFS的益处得到证实。在re-RT期间或之后没有放射性坏死（RN）的放射影像学或病理学证据。

GlioCAVE/NOA 17试验(NCT02715297)的结果应该能更好地确定re-S（再次手术）后早期辅助放疗对rGBM的贡献。这是一项前瞻性II期研究，日程安排按2 Gy/fr(分割）时为46Gy，按3 Gy/fr时为36gy，主要终点为无进展生存期(PFS)。

再次放疗（re-RT）预后量表

Combs发表的第一个再程放疗（re-RT）后总体生存率（OS）预测量表来自233例复发性低级别胶质瘤和高级别胶质瘤（ HGG）患者，包括:WHO分级、再程放疗（re-RT）时的年龄和re-RT的间隔时间。同一组发表了修改版本的，新的 Combs量表（ Score），其中增加了其他因素，如KPS、肿瘤体积和再次手术（re-S）之前的再程放疗（re-RT）。这个新的再验证量表方法简单，实用，且广泛用于决策(表5)。

其他报道的预后特征包括再程放疗（re-RT）剂量、使用挽救性化疗（use of salvage chemotherapy）、切除范围、MGMT启动子甲基化状态和影像学反应。然而，如何量化它们还有待描述。

有趣的是，Chapman等没有发现放射技术(SRS vs .非SRS)或分割与生存之间的关联，但确定了一个阈值剂量与PTV大小函数有关，不应超过该阈值，以最小化毒性: SRS治疗的为40 Gy生物效应剂量10( 1次分割16 Gy)和非-SRS治疗的为45 Gy生物效应剂量10 (大约30 Gy ，5次分割；35 Gy，10次分割，或40 Gy，20次分割),在其他系列中确定与上述相同的范围。而且，总体上，该研究确定了一组患者，他们可以通过再程放疗（re-RT）在OS和PFS方面取得优势，特别是KPS良好的年轻患者，从初次放疗到首次进展的时间间隔较长，复发体积小，以及有足够的再程放疗（re-RT）剂量。

放射治疗规范

治疗体积

靶体积的定义:再程放疗（re-RT）靶体积的定义应保守，尽量减少对健康正常组织的照射，以避免严重毒副作用(放射性坏死RN)。它不仅要求在治疗过程中具有极高的精确度和适形性，而且还需要精确的影像来识别肿瘤组织的确切位置。肿瘤描述的不准确性可能会减少通过剂量增加而获得的局部控制效果。需要考虑的一个方面是，复发是否位于先前最大剂量的区域，还是在第一次照射的边缘或远处。在这种情况下，根据复发的量，剂量处方可以不那么保守。

一些研究表明，标准的解剖成像模式[计算机断层扫描，磁共振成像(MRI)]，虽然在显示正常解剖结构方面非常准确，但在确定肿瘤的确切范围方面有限制。通常，辐射的体积勾画是基于钆剂下的T1加权MRI。对比剂摄取是血脑屏障破坏的结果，并不一定反映胶质瘤的实际肿瘤程度。远离对比增强边缘的肉眼可见的肿瘤团块在水肿周围甚至在邻近的正常脑组织中均可发现。抗血管生成药物也可能影响对比剂的摄取，因为它们最初可能对血脑屏障有稳定作用。

多项研究将接受手术治疗的高级别胶质瘤（HGG）患者的影像学发现与组织病理学评价相关联，表明氨基酸正电子发射断层扫描(PET)分子成像在肿瘤检测方面比MRI (T1 +钆剂)更具有特异性和同样的敏感性。Grosu等假设再程放疗（re-RT）的靶体积除了基于MRI外，还应基于氨基酸PET成像，以包括实际肿瘤尺寸。其他成像方法已被用于描绘勾画GTV，包括磁共振波谱、灌注加权成像和弥散加权成像、¹¹C -蛋氨酸PET和¹⁸F-二羟基苯丙氨酸PET。然而，目前还没有随机试验评估基于分子或功能成像的放射治疗对所取得的结果的影响。

正在进行的II期GLIAA (NOA 10/ARO 2013-1)试验是第一项随机研究，评估分子与MRI成像设计的计划容积对rGBM患者再程放疗后PFS的影响。分子和/或功能性成像设备的有限可用性，以及缺乏证据表明其在计划体积设计方面的优势，使持续使用MRI图像用于再程放疗（re-RT）体积清晰度成为可能。

容积-专门放疗（Volumes-exclusive radiotherapy）:靶体积的定义通常包括GTV（大体靶体积），定义为T1加权MRI上的任何对比增强病灶。在大多数研究中，临床靶体积(CTV)等于GTV（大体靶体积）。一些论文增加了一个CTV，包括在MRI液体衰减反转恢复序列中显示的瘤周水肿，因为我们知道在这个位置可以发现肿瘤细胞。随后，为了扩大PTV，通常会增加一个5mm的边缘扩展，尽管有些作者纳入高达1cm的边缘扩展。

容积-辅助放疗（Volumes-adjuvant radiotherapy）:对于接受再次手术（re-S）的患者，Straube等提出了一种包括切除瘤腔和对比增强区域在内的GTV，其边缘为5-10 mm形成CTV, 1-3 mm形成PTV。GLIOCAVE-NOA 17研究符合这些标准。CTV包含切除瘤腔的边缘，包括所有增强加上5毫米的区域。

剂量和分割

在这些患者中，尚不清楚最佳的剂量和分割方案。再程放疗（Re-RT）是引发放射性坏死（RN）风险的一个众所周知的因素，它与剂量和照射体积直接相关。

Sminia和Mayer研究>25项神经胶质瘤的再程放疗（re-RT）研究以评估正常脑组织的耐受剂量和治疗体积。常规分割放疗（CFRT）的累积EQD2剂量(α/β = 3)>100Gy；分割立体定向放射治疗(FSRT)的>105 Gy；SRS的> 135 Gy会发生放射性坏死（RN)。

考虑到在初始诊断后,这些患者已经接受了60Gy的治疗，再程放疗(re-RT)至少还有40Gy的余量。因此，在大多数已发表的研究中，re-RT的处方剂量为30-45Gy，因此累积EQD2约为100Gy。然而，考虑到脑组织会随着时间的推移而恢复，使用FSRT或SRS,在不增加RN可能性的情况下，照射较小的剂量似乎是安全的。

Scoccianti等在对已发表的系列文章进行广泛回顾后，一直提议的方案所报告的毒副作用发生率为≦3.5%，描述了一种取决于受照体积的治疗策略。因此，对于小体积(≦12.5 mL)， SRS方案是安全的(例如，12-15 Gy)，只要EQD2值不超过65 Gy；HFSRT(例如，5x5 Gy)用于中型病变(>12.5-35 mL)，但EQD2值不超过50 Gy, CFRT(例如，20 次分割[fr],36Gy)治疗较大病变(>35 - 50mL)。这些作者指出，这种推荐的策略应该在前瞻性研究中得到证实。

在可能的情况下，优先考虑大分割方案，避免对这些预期寿命有限的患者进行不必要的转运（transfer）。

危及器官的耐受剂量（Organ-at-risk tolerance dose）

在初始主要的（primary）治疗中，为了避免脊髓病变的风险，已经明确对脑干、视交叉和视神经的最大剂量。在高级别胶质瘤（HGG）再程放疗（re-RT）背景下，目前的证据是有限的。临床前数据显示，第一次照射1年后脊髓有61%的恢复，相信这可能也适用于其他中枢神经系统组织。这些模型表明，在再程放疗（re-RT）的背景下，视神经交叉和脑干可耐受的最大总剂量高达86Gy。

两个记录的低毒副作用系列分析了不同剂量和不同分割的危及器官的累积剂量。Shen等报道按常规分割放疗（ CFRT）计划方案，脑干中位最大剂量为76.9 Gy，视神经通路中位最大剂量为56 Gy,，平均剂量为41.4 Gy。在Chan等的系列研究中，剂量大多为35-40 Gy/15 fr（分割），脑干的中位最大剂量为64 Gy，视交叉的中位最大剂量为54.9 Gy，尽管注意到伴随BEV（贝伐单抗）给药，而这样做可能降低放射性坏死（RN）的风险。

为了能够设计一个毒副作用风险模型，在再程放疗之前记录并告知危及器官剂量是至关重要的。

毒副作用和生存质量（TOXICITY AND QOL）

毒副作用

文献中关于再程放疗（re-RT）毒副作用的资料较少(表1- -4)，分析和量化困难。晚期毒副作用评估因预后差、难以区分肿瘤复发和放射性坏死（RN）而受到限制，这与所使用的技术和分割的多样性有关。

现有的荟萃分析报道≧3级毒副反应发生率为7%，再程放疗（re-RT）的并发症发生率为0%-31%，死亡率为0%-1%。

生存质量

疾病进展与神经认知功能的恶化有关。支持对这一人群进行治疗的证据正在演变，但对其对生存质量的影响知之甚少。生存获益是可取的，但必须仔细权衡预期的并发症发生率。在对13篇发表的文章中300多例GBM患者的汇总数据进行分析后发现，总的来说，再程放疗（re-RT）使24%-45%的患者获得临床改善，并使20%-60%的患者减少了皮质类固醇依赖。然而，KPS<70亚组患者早期进展的风险较高，而再程放疗（re-RT）的获益明显较低。

很少有研究前瞻性地评估在补救性再程放疗（re-RT）背景下对生存质量和日常生活活动的影响。

Wick等分析在的II期临床试验中使用Asunercept/APG 101联合再程放疗与单纯re-RT治疗的84例rGBM患者的的生存质量，剂量为36Gy，2Gy /fr。采用EORTC QLQ-C15-PAL量表、EORTC QLQ-BN20量表和美国医学研究委员会(Medical Research Council)的问卷调查，结果表明，与单纯re-RT相比，Asunercept联合再程放疗（re-RT）显著延长了患者生存质量恶化的时间。最近，Maitre等报道再程放疗（re-RT）治疗复发/进展性胶质瘤患者的生存质量和日常生活活动的前瞻性数据(EQD2中位剂量51.4 Gy)。他们使用QLQ-C30和QLQ-BN20问卷和修改后的Barthel指数。他们对60例患者进行了225项评估，得出结论:在选定的部分患者中，高剂量再程放疗（re-RT）与生存质量的稳定和较大的功能独立性有关。

再程放疗的新策略

治疗复发高级别胶质瘤（HGG）的新的再程放疗（re-RT）策略包括粒子放疗、术中放疗(IORT)和近距离放疗。虽然它们不是新技术，但随着近年来技术的进步，它们又重新出现了。

粒子照射（Particle irradiation）

治疗这些患者的质子疗法正在出现。由于其物理和放射生物学特性，这种辐射方式比光子具有剂量学优势，实现更好的剂量分布并减少对健康组织的照射。质子合作小组（The Proton Collaborative Group）发表了迄今为止最大的研究系列。他们分析了45例患者，从初次诊断到复发的中位时间为20.2个月。中位剂量为46.2 Gy (范围，25-60 Gy)，平均剂量为2.2 Gy/fr,中位无进展生存期（ mPFS）为13.9个月，中位总体生存期（mOS）为14.2个月。该治疗耐受性良好，受欣赏的（appreciated）毒副作用与剂量高于41 Gy (EQD2)有关。只有既往手术与PFS和OS呈正相关。

在复发高级比胶质瘤（rHGG）中使用碳离子射线束进行再程放疗（re-RT）的第一项研究分析了30例初次放疗和re-RT之间的中位间隔为10个月的患者。给药剂量为45Gy，以15次分割，mOS值为13个月。8例患者有3级毒副作用。仅用初步组织学检查Ki67<20%是预后因素。手术切除或化疗均未显著改善总体生存期（OS）。一项I/II期临床试验正在进行中，以比较碳离子与光子对复发性胶质瘤的再程放疗（re-RT） (NCT 01166308)。

IORT（术中放疗）

IORT（术中放疗）的数据来自较老的系列，主要来自诊断时的高级别胶质瘤（HGG），只有少数论文包括rGBM。结果很有希望，但由于手术过程的复杂性，最终放弃了它的使用。可移动到手术室的便携式系统的发展引发了人们对这项技术的兴趣。这种方法在概念上很有吸引力，因为它允许在手术切除后立即向肿瘤瘤床和手术瘤腔附近的肿瘤碎片提供大剂量的照射，同时顾及周围脑组织，降低放射性坏死（RN）的可能性。此外，局部和全身免疫反应可能得到促进，这可能有利于肿瘤预后。

最近，尽管在新诊断的GBM中，Giordano等报道了一项I/II期剂量增加试验的结果，评估了Zeiss INTRABEAM系统的安全性和有效性，该系统是一种微型50 keV LINAC，带有球形涂药器（spherical applicators）。纳入15例患者，主要是接受次全切除术的，接受剂量为30和40 Gy，无限制性毒副作用证据，实现17.7个月的无进展生存期（PFS）

近距离放疗（Brachytherapy）

与IORT(术中放疗）一样，它的优点是可以立即对手术瘤腔进行照射，而不必等到手术伤口完全愈合后再开始外照射。这种延迟在高级别胶质瘤（HGGs）中是不可取的，因为在短短3周内就已经有很高的肿瘤再聚集率（a high rate of tumor repopulation）。最常用的技术是永久性种子植入。最初使用的同位素为I-125，但据报道并发症发生率很高。缝线链铯-131种子（Suture-stranded Cs-131 seeds）半衰期较短，是目前最常用的同位素。最近发表了一项将再次手术（re-S）与缝线链Cs-131种子和(治疗前后)BEV结合的研究。我们分析了20例患者，在距切除瘤腔表面0.5 cm处照射80 Gy的剂量。7例患者之前曾通过外放射治疗得以挽救。局部控制率为85%，中位总体生存期（mOS）为9个月。有2例伤口感染和3例癫痫发作，无放射性坏死（RN）患者。这些放射技术是安全有效的，但需要进一步的前瞻性和比较研究才能得出可靠的结论。

特殊患者群体

老年病人

与年轻患者一样，放疗是老年GBM患者一线治疗的基石。然而，他们在复发后得到的医疗很差。对老年患者进行再程放疗（re-RT）的证据非常少，因为发表的论文中位年龄约为53岁。然而，随着老龄化人口的增加，rGBM患者的治疗决策和一般情况良好的也在增加。据我们所知，只有一项已经发表关于老年患者re-RT的研究。Straube等报道了25例中位年龄为69.6岁(65-79岁)的患者接受re-RT的结果，大多数患者是在再次干预后。mOS为6.9个月，mPFS为4.3个月，未发现re-RT引起的严重毒副最偶有。这个生存率是在系列报道的年轻患者的范围内。因此，尽管需要前瞻性试验，但这些结果表明二线挽救性治疗不应仅仅因为年龄而被驳回。

儿科患者

与成人一样，患有rHGG的儿童的治疗选择有限。Re-RT在复发性脑干胶质瘤(弥漫性内生性桥脑胶质瘤或称为DIPG)患儿的姑息治疗中起着越来越重要的作用，与未再次放疗的患者相比，Re-RT可改善症状并延长生存期。事实上，DIPGs中的re-RT是几个正在进行或已完成的前瞻性研究(NCT01777633和NCT03126266)的主题。鉴于幕上脑部的受照耐受剂量高于脑干的（Given that the irradiation dose tolerance of the supratentorial brain is higher than that of the brainstem），因此幕上复发高级别胶质瘤（rHGG）的再程放疗（re-RT）应该是同样安全有效的。然而，关于在非桥脑胶质瘤中的re-RT的作用方面的研究甚少。最近，Tsang等发表了已知最大的一组经re-RT治疗的复发性幕上HGG儿童与一组未再程放疗儿童的结果。他们回顾性分析了40例≦18岁的患者。14例患者在第一次放疗后至少间隔6个月接受再程放疗。照射剂量为30-54Gy，1.8Gy/分割（fr)）。接受re-RT患者的中位生存期为9.4个月，而26例未接受re-RT的患者的中位生存期为3.8个月。第一次放疗和第二次放疗之间的时间间隔有显著差异，儿童的间隔时间较高，≧12个月。一位患者在再程放疗4个月后出现3级放射性坏死（RN）。初始放疗与远处放疗、同步化疗与单纯放疗、手术与单纯放疗之间无显著差异。因此，对这些患者提供re-RT与合理的短期控制和无显著毒副作用的生存有关。

结论

复发高级别胶质瘤（rHGG）的情况仍然是灾难性的。然而，现有证据(尽管循证级别较低)表明，按推荐剂量和在选定的患者中，再程放疗（re-RT）是安全的，并提供了令人鼓舞的局部控制率和生存率。

再次手术（re-S）与早期再程放疗（re-RT）联合治疗似乎是最有希望的选择。

需要进行随机临床试验来确定这些患者的最佳治疗策略。