特发性颅内高压症与颅内静脉窦狭窄诊疗现状及展望

中华脑血管病杂志  作者：王族 宋海庆

仅供学习交流，转载请注明出处！

特发性颅内高压症（IIH）是一种以颅内压增高为主要症状，以伴随的相关临床表现及体征为特征的临床综合征。而颅内静脉窦狭窄是一种少见的脑血管病，其确切病因尚不明确。目前学界广为接受的一种观点是，颅内静脉窦静脉狭窄是IIH的病因之一。在多项研究中，90%的IIH患者磁共振成像证实存在横窦狭窄。颅内静脉窦狭窄的临床表现及体征多与颅内高压症相关，如头痛、视乳头水肿、视物模糊、耳鸣等。尽管如此，仍有少部分的脑静脉狭窄患者未患有IIH，此类患者与患有IIH的患者特点存在差异。本文着眼于颅内静脉窦狭窄的诊疗，并比较各种治疗手段之间的差异

颅内高压症与颅内静脉窦狭窄诊疗现状及展望

脑静脉狭窄是一种以脑静脉血流回流受阻为特征的脑血管病，按病变所在部位可分为颅内静脉窦狭窄以及颈静脉狭窄，其中前者更为多见。根据既往文献，脑静脉狭窄发病率远低于脑动脉狭窄。脑动脉狭窄是缺血性卒中重要的病因，而脑静脉狭窄则更易导致颅内压升高。目前广为接受的一种理论是，颅内静脉窦狭窄是特发性颅内高压症（IIH）的病因之一。有关IIH的文献可追溯至19世纪末，Quincke医师将其描述为“浆液性脑膜炎”。21世纪初的一项研究发现，90%的IIH患者磁共振成像证实存在横窦狭窄。症状性颅内静脉窦狭窄的临床表现与颅内压升高类似，如头痛、视觉减退、耳鸣等，这些症状使患者生活质量显著降低，因此，研究脑静脉狭窄的诊治是非常必要的。

一、流行病学

IIH最主要的危险因素包括女性、肥胖以及阻塞性睡眠呼吸暂停（OSAS）等睡眠紊乱疾病^［4］。在一般人群中，IIH的发病率为1/100 000，而女性人群的发病率约为男性的10倍。Durcan等^［5］于1988年进行的美国IIH流行病学研究显示，若把人群限定在20~44岁的超重育龄妇女中，发病率为15/10万~17/10万。IIH还与下列危险因素相关：月经周期紊乱、口服避孕药、甲状腺功能亢进、先天性/获得性高凝状态、系统性红斑狼疮、尿毒症、甲状腺功能减低、继发于房间隔/室间隔缺损的颅外静脉高压、缺铁性贫血^［6］，换言之，IIH既是一种受多种危险因素影响的疾病，也是一种病因尚不明确的疾病。除IIH相关性颅内静脉窦狭窄外，仍有少部分不伴IIH的患者存在颅内静脉窦狭窄。此类不伴IIH的患者大多不符合IIH诊断标准，而非颅内压正常^［7］。

二、病因学

1. 颅内静脉窦解剖及变异：

颅内静脉窦狭窄和发育不全最大的不同是，后者侧重于先天形成，而前者侧重描述管径异常。Marmarou等^［8］和Stevens等^［9］的研究认为，狭窄处管径小于正常管径40%以上可定义为静脉窦狭窄，而若管径比对侧小40%以上，则认为是发育不全。一项于2016年发表的研究显示，1/3的人群存在单侧横窦狭窄或发育不全，双侧横窦狭窄的比例为5%，而单侧狭窄，对侧发育不全的比例为1%。这意味着在“正常人群”中存在颅内静脉窦发育异常并不罕见。此外，由于脑静脉系统中，上矢状窦的静脉血回流至左、右侧横窦，两侧血流量在不同个体间存在差异，血流量较大的一侧即为优势侧。在同一项研究中，47%的患者右侧优势，13%的患者左侧优势，40%的患者共优势^［10］。该数据可指导颅内静脉窦支架植入术介入通路的选择。

2. 颅内静脉窦狭窄病因学：

自从21世纪初研究发现90%的IIH患者存在横窦-乙状窦交界区狭窄后，其机制相关研究更透彻。颅内静脉窦狭窄根据其来源可分为两类：其一为内源性，静脉窦壁畸形（如蛛网膜颗粒、瘢痕组织或分隔等），静脉窦壁解剖变异（如静脉分隔、盲袋结构）的出现使得静脉顺应性、容量下降，产生血流停滞或湍流现象，静脉内压力升高，继而颅内压升高；其二为外源性，多见于脑脊液压力升高，或颅内占位所致挤压，导致颅内压升高^［11］。值得注意的是，在非肥胖患者中，颅内静脉窦解剖变异不会阻碍正常的静脉引流，颅内压不升高；然而肥胖的IIH患者出现解剖变异时，则会出现阻碍硬膜静脉窦代偿，恶化颅内压升高的情况^［12］。此外，颅内感染后改变、瘢痕血管以及血栓均可能造成长期的狭窄^［13］。一种观点认为，有一种“固有”的静脉窦狭窄，罹患该病变的患者可能没有明显的临床表现，这种颅内静脉窦狭窄可能需要在颅内高压发生前通过“二次打击”才能形成，这种打击多为超重或脑脊液分泌增多^［14］。如此可见，颅内静脉窦狭窄不仅病因十分复杂，而且与颅内压升高之间的因果关系仍是不明确的。

3. 颅内压升高-颅内静脉窦狭窄循环模型：

由颅内压升高所致的静脉结构改变，造成静脉压力升高的现象可称之为自限性静脉塌陷（self-limiting venous collapse，SVC）。正常情况下，压迫颈静脉后，脑脊液压力迅速升高，松开后下降，即“奎氏征”。SVC和脑脊液压力升高之间形成正反馈机制，换言之，脑脊液压力升高压迫颅内静脉窦，造成静脉压升高，从而升高颅内压。一旦静脉管壁拉伸到最大限度，并在更高的脑脊液、静脉压力形成的循环中能自我保持形状，即使去除升高脑脊液、静脉压的因素，塌陷仍会存在，形成不可逆的结构改变。此时将形成一个新的静脉窦狭窄-颅内压平衡。若通过支架植入术改善由静脉窦塌陷所致狭窄，或是通过腰穿、分流术降低脑脊液压力，SVC将会是可逆的^［6］。简言之，上述模型存在3种特性：自限性、自保持性和可逆性，其机制类似于心肌收缩的Starling模型，存在一个平衡点，使静脉壁狭窄程度的增高受限于狭窄所致高颅内压。诸如肥胖、睡眠紊乱等IIH病因可加剧颅内压升高，患者病情因此恶化；而人为干预使颅内压降低，或狭窄程度降低，脑脊液-颅内静脉窦将形成势能较低的平衡。该模型间接证明了颅内静脉窦狭窄治疗手段的有效性。

三、病理生理学及临床表现

IIH的病理生理学仍存在争议，目前最有说服力的观点是，颅内静脉压增高抑制脑脊液重吸收是IIH最终的病理生理变化。在脑脊液重吸收过中，蛛网膜颗粒是至关重要的环节。一项研究中^［10］，双侧横窦狭窄/单侧狭窄对侧发育不全的患者出现蛛网膜颗粒的比例（90%）远高于单侧/无狭窄的患者（31%）。这与蛛网膜颗粒吸收静脉至脑脊液的功能密切相关。此外，该研究多元分析结果证实，存在蛛网膜颗粒是双侧横窦狭窄的预测因子。这不难解释狭窄程度较高的静脉窦出现蛛网膜颗粒的可能性更大。

通常情况下，颅内静脉窦狭窄的临床表现与颅内压升高相关，诸如头痛、耳鸣、视觉减退等，而又以头痛发生率最高，患者对头痛的描述通常为“剧烈”、“慢性头痛”^{［15, 16, 17］}。在既往文献报道的患者主诉中，搏动性耳鸣是更准确地描述。许多患者自诉这种“搏动”通常与心率一致。对于以上临床表现的解释，一种说法是，搏动由颅内动脉顺着毛细血管网传导，或由心脏逆行而来；当颅内高压导致硬脑膜薄弱后，静脉搏动幅度增加^［18］。但这种观点受限于未与颅内压正常且出现搏动性耳鸣的患者进行比较，且这种传导未经电信号或其他形式试验证实。另有观点认为这种搏动是多因性的，既有可能由于血流途径乳突气房附近的狭窄形成湍流，局部血流动力学改变，也可因颅内压升高影响回流耳的静脉^［19］。“湍流说”在其他文献中亦有提及^{［20, 21］}。

视觉减退是视乳头水肿这一重要体征所致临床表现。通过患者视觉变化评价症状时，临床医师需要在治疗前、后进行详细的眼科检查确定其视力、视野，以验证治疗的有效性。无视乳头水肿的IIH是IIH的一个分支，其诊断除视乳头水肿阴性外，还需要连续监测颅内压，而不是单次腰椎穿刺测得的脑脊液开放压，这使无视乳头水肿的IIH的诊断变得更加困难^［6］。Montella等^［22］报道了50例原发性刺痛性头痛的患者，这些患者表现为反复眼眶、颞区、头顶刺痛性头痛发作，每次持续最长3 s，吲哚美辛可缓解症状。作者认为，伴有颅内静脉窦狭窄的无视乳头水肿的IIH与上述症状不无关联。对于此类患者，阳性体征、临床表现，尤其是对头痛的描述与患者病情评价密切相关。

四、诊断方法

1.病史及查体：

目前，各中心多以磁共振静脉造影（MRV）、脑血管造影发现颅内静脉窦狭窄作为判定患者是否存在颅内静脉窦狭窄的标准，而未将临床表现、体征等主观评价与影像学发现相结合，形成指南级别的诊断标准，这需要高证据等级文献填补这一空白。作为参考，自Dandy于1937年鉴别IIH和继发性颅内高压以来，IIH的诊断标准几经更改，目前被广为接受的改良Dandy标准包括：（1）症状、体征仅能用颅内压升高来解释；（2）侧卧位脑脊液测压＞25 cmH₂O；（3）脑脊液常规未见异常；（4）未见明显潜在的解剖病变因素（MR，增强CT）。

可以预见的是，未来颅内静脉窦狭窄的诊断标准除了现有的影像学诊断之外，还应考虑到患者的主诉、体格检查发现、对脑脊液压力的描述（狭窄两侧压力梯度）、实验室检查等因素。除上述标准外，患者既往有无颅内占位性疾病病史、家族中有无颅内静脉窦狭窄相关病史、既往有无静脉窦血栓病史等有助于鉴别诊断颅内静脉窦狭窄。

2. 影像学检查：

MRV是常规的颅内静脉疾病检查手段。它可确定颅内静脉窦系统的优势侧、狭窄位置以及大致的狭窄程度，还可以鉴别憩室与高流量颈静脉球。相比于易产生伪影的无造影剂MRV（如对比增强MRV），含造影剂的MRV检查可将静脉血流中断显示为“空隙征”，能够间接表现血流通过狭窄部位时血流速度逐级上升的现象^［21］。但该手段仍存在其局限性：例如误认为静脉瓣是血栓，并且在鉴别静脉窦血栓和结构性狭窄方面效果不佳^［23］。脑血管造影，确切说是数字减影血管造影（DSA），具有准确判定患者受累血管狭窄程度、判断患者是否适合介入手术和时间跨度等优势，DSA目前已成为诊断脑静脉狭窄的金标准^［24］，然而不可忽视的是，DSA不能提供管壁和临近解剖结构的信息，该缺点是不利于确定颅内静脉窦狭窄的原因。此外，有少量研究通过CT血管造影检查评价患者颅内静脉窦狭窄情况^{［25, 26］}。

3. 脑脊液压力检测：

脑脊液压力检测是IIH的诊断标准之一，是病理生理学与颅内压升高相关的疾病中重要的辅助检查手段，常见的测压方式有腰椎穿刺脑脊液开放压测量、血管内测压等，后者通常和MRV、脑静脉造影或静脉（窦）支架植入术同时进行^{［18，27, 28］}。测压需在上矢状窦、横窦远端及近端、乙状窦远端及近端、颈静脉球进行。测压对于确定颅内静脉窦狭窄位置十分重要。事实上，在正常人的无狭窄颅内静脉中，静脉窦压力从上矢状窦到颈静脉球逐渐降低，实际测得值与人群大样本均值进行比较可直接反映局部静脉窦压力变化。此外，静脉狭窄处近端、远端之间产生的压力梯度可用于判断支架植入术的适用性，这使得脑脊液测压成为脑静脉疾病治疗方案制定中不可或缺的一步。

4. 新兴技术：

Frab等^［3］改进的自动触发螺旋型填充的3D增强MRV（ATECOMRV）旨在评价脑静脉系统流出道情况。ATECOMRV包括分析上矢状窦-横窦-乙状窦影像，并对左、右横窦及乙状窦的狭窄程度以25%为界进行评分，从狭窄不明显到静脉中断共5级。作者认为，ATECOMRV的成像质量与DSA 3D重建后图像类似。然而该方法仍未在更大样本的患者中采集影像学资料（研究共纳入88例患者）。Mokin等^［23］研究采用的是静脉血管内超声（IVUS），这种检查手段可兼顾静脉内成像质量与静脉周围解剖结构，并且无需造影剂、价格合理。此外，IVUS可以和颅内静脉压力测量同时进行，从而为疾病定性。在静脉介入治疗后，IVUS可准确地评估治疗效果、监测再狭窄程度（包括准确定位狭窄位置、描述狭窄部位形态学特征、鉴别支架内血栓等）。IVUS仍存在其局限性，包括所用导管较粗且较硬，难以通过迂曲的静脉；操作时可能导致血栓脱落等。上述2种诊断方法致力于提高成像质量，但仍仅限于个别中心内试验性应用，其有效性应在推广后进行评价。

五、治 疗

1. 药物治疗：

尚无特异性治疗颅内静脉窦狭窄的药物，治疗以缓解颅内高压为主。乙酰唑胺作为治疗IIH的一线药物，可通过抑制脑脊液生成，有效改善患者头痛等高颅内压相关症状。托吡酯亦具有类似作用。然而，乙酰唑胺存在感觉异常、味觉异常、嗜睡、抑郁以及泌尿系结石等不良反应^［29］，这使患者的依从性相对较差，随访期内坚持药物治疗的患者比例低。当患者疾病进展为“药物难治性IIH”后，需外科手术、介入手术干预。

2. 脑脊液分流术：

腰大池-腹腔分流术（LPS）、脑室腹腔分流术（VPS）均为以分流脑脊液至腹腔的手术，旨在直接降低脑脊液压，以达到改善患者症状的目的。顽固性头痛伴或不伴有视力下降的颅内高压是脑脊液分流术的适应证^［30］。在所有有创治疗手段中，脑脊液分流术手术方式相对简单，相关研究更深入。尽管手术治疗似乎是更直接解决颅内高压的治疗手段，接受分流术的患者术后转归不甚理想。有报道称，LPS 1年失效率为75%，VPS则为50%^［1］。其原因可能是，高颅内压患者的脑室通常处于“瘀滞”状态，脑室导管很难通过或置入，导致分流失败^［31］。此外，分流术存在一系列并发症，最常见的并发症是分流失败、分流术后感染、术后过度引流等。有研究^{［30，32］}认为，VPS与LPS相比，前者返修率更低，后者颅内并发症较低，然而诸如分流术后感染、硬膜下血肿、小脑扁桃体下疝、分流管远端移位等需要翻修的并发症发生率较高。因此，临床医师需要找到一种安全性、有效性更高的治疗手段来取代分流术。

3. 视神经鞘开窗术（ONSF）：

ONSF最早用于视乳头水肿相关视力下降。其原理是直接降低色板后视神经周围脑脊液压力，而不是降低颅内压。视神经鞘开窗术适用于以视觉减弱为主诉的患者，有研究报道称^［1，32］，尽管ONSF在视觉改变的患者中更有效，但ONSF还可缓解一部分患者的头痛症状。相较于其他手术方式，ONSF创伤更小，无术中植入物（感染风险更低）。ONSF并发症主要有视网膜动脉闭塞、术后感染、复视、眼眶出血以及瞳孔大小不同等，因此视神经鞘开窗术的并发症发生率争议较大，其安全性评价未来需要更多的研究支持。

4. 颅内静脉窦支架植入术：

颅内静脉窦支架植入术被引入脑静脉狭窄治疗不过30年，该方法通过由静脉系统逆行运送的支架扩张静脉狭窄处，直接改变局部血流动力学，降低静脉内压力，继而达到降低颅内压的作用。颅内静脉窦支架植入术多用于伴有静脉窦狭窄的IIH患者，也可用于颅内压正常的静脉窦狭窄患者。有研究报道了无颅内压升高的双侧横窦狭窄，因此，二者之间的关系并非是一一对应的。目前，颅内静脉窦狭窄尚无明确的适应证，广为接受的观点是，颅内静脉窦支架植入术适用于狭窄程度＞50%，跨狭窄压力梯度＞8 mmHg^［19］。值得注意的是，脑静脉系统狭窄程度分级尚不明确，很大程度上是因为颅内静脉解剖变异较多（如“病因学”一节中所述）。因此，上述“适应证”是协助临床医师进行治疗决策的“妥协结果”。

颅内静脉窦狭窄支架植入术的严重并发症主要是硬膜下血肿，轻微并发症包括一过性听力丧失、股动脉假性动脉瘤、腹膜后血肿、泌尿系感染以及晕厥等。多项研究证实，支架植入术相比其他手术方式安全性^{［15，33］}及有效性^{［16，34, 35］}更强。尽管患者围手术期症状变化可部分反映疗效，为了客观评价支架植入术效果，有观点认为，术后测量狭窄两侧压力梯度是有必要的，若未完成该步骤，将无法比较术前、术后压力梯度变化^［11］。手术医师需要权衡术后测压所增加的器材成本、手术时间。

5. 其他方法：

肥胖的激进疗法即为减重手术，其目的是治疗IIH的危险因素，最为主流的解释肥胖与IIH的关系的假说是，肥胖患者腹压、胸膜压和心脏充盈压较高，导致中心静脉压升高，继而抑制脑脊液吸收，减少硬膜静脉窦与蛛网膜下腔的压力梯度差。最早的减重手术治疗IIH见于1974年的一篇改善视乳头水肿的报道。根据既往的研究，适度的减重（减重5%~10%）才有助于改善IIH的体征和临床表现^［30］。此外，腰椎穿刺术引流脑脊液也是快速降低颅内压的一种方法，但需注意操作前应仔细评估禁忌证、术中控制引流量、无菌操作^［36］。总而言之，这两种方法适用人群相对局限，可作为主流手段的补充方法。

六、预 后

如前文所述，静脉狭窄和脑脊液压力之间的平衡随着颅内压不断升高而变化，病情随之恶化。事实上，颅内静脉窦狭窄的临床表现对患者生活质量的影响是巨大的。从既往研究对病例的描述中可以看到，患者对头痛、耳鸣的发作不胜其烦，而视力下降更是直接影响患者的生活能力^{［37, 38］}。因此，药物、外科或介入治疗的效果很容易通过患者症状的改善反映。Aguilar-Pérez等^［33］的研究中，51例诊断为IIH的患者均存在静脉窦狭窄，术后所有患者均未发生严重并发症，88%的患者术后视乳头水肿得到改善，84%的患者术后头痛症状改善。Satti等^［32］在2015年发表的一项Meta分析中，在视力、头痛、视乳头水肿等症状改善率方面，支架植入术均优于视神经鞘开窗术及脑脊液分流术，并且纳入研究的患者经药物治疗无效。此外，一项2018年发表的研究^［39］认为，静脉窦支架植入术术后支架附近狭窄是可预测的，其将乙状窦、横窦支架植入术前、后跨狭窄压力梯度的变化值分为3类，得出“横窦平均静脉压在术后降低并接近乙状窦平均静脉压，支架附近狭窄率更低”的结论。总之，大部分发现狭窄原因，并经过积极治疗的脑静脉狭窄患者，其疾病转归良好。

七、总结及展望

尽管脑静脉狭窄相比于脑动脉狭窄发病率更低，相关研究更少，因其发病机制不明确、临床指南尚未发布，正逐渐成为缺血性脑血管病研究的热点问题之一。颅内静脉窦狭窄的治疗仍处于探索阶段，尤其是支架植入术，既往研究多采用为脑动脉、冠状动脉甚至外周血管设计的支架系统，难以进行横向的文献评价。未来，仍需颅内静脉窦狭窄药物治疗和支架植入术对比的前瞻性、多中心、大样本量研究探讨二者的安全性、有效性。在合乎适应证，并排除禁忌证的患者中，临床医师可首选颅内静脉窦支架植入术扩张狭窄静脉，将传统的药物治疗、分流术、开窗术作为补充；其余患者可根据主诉及脑脊液测压结果，结合病史、体格检查、辅助检查制定更个性化的诊疗方案。