横跨医药圈“产学研创投”，神级教授的青葱岁月：5年蹉跎带给了我什么？
他是一位美国科学家，是达特茅斯学院生物工程学教授，领导实验室开发了新的蛋白质表达系统；他是一位活跃的发明家，拥有 10 多项美国和国际专利；他是一个连续创业者，促进创办了 5 家公司；他是美国生物技术领域老牌投资机构 SV Health Investors 的合伙人；他还是生命科学领域的 “纪检委”，揭露母校麻省理工学院教授学术不端，也是第一个公开批评 “生物塑料” 的人……
他就是蒂尔曼・格诺罗斯（Tillman Gerngross）。
图 | Tillman Gerngross（来源：Adimab 官网）
他用 5 年的研究证明 “可降解生物塑料” 是一场 “自欺欺人” 的骗局；
用 1 年半的时间超越了拥有 10 年药物开发经验的同行，所创办的公司最终以 4 亿美元的价格被默克用全现金支付方式抢购，交易金额创当年收购之最；
他创建了国际药企争相合作的抗体发现和优化龙头公司 Adimab，在研药物超过 340 种。
在 Nature Biotechnology 的 First Rounders 栏目最新一期内容中，蒂尔曼・格诺罗斯讲述了自己如何在科学中寻找到 “稳定性”、初入社会 5 年的 “挫败岁月”、接二连三创办公司并颠覆行业的经历以及对新冠的新颖看法。
First Rounders 是一档博客栏目，此前生辉整理过《Nature 子刊对话 Flagship Pioneering 创始人：从战争难民到生命科学顶级风投缔造者》，此外嘉宾包括 Susan Windham-Bannister、张锋、Robert Langer、George Church、 Bassil Dahiyat 等创始人、投资者和研究者。
以下为生辉根据播客内容整理：
出生于奥地利的蒂尔曼・格诺罗斯，在一个充满艺术氛围的家庭中长大，父亲是建筑师，母亲是室内装饰师。但在蒂尔曼・格诺罗斯看来，充满艺术性的 “观点” 并不能很好地解答他遇到的问题，“人的观点太善变了，今日的社会准则和流行有可能在不久的将来会被逐渐抛弃”。
当他接触到科学时，终于找到了属于自己的 “稳定性”。“你可以提一个非常具体的问题，然后设计一系列实验来尝试回答它，最终得到一个答案。而这个答案是可被重复的、可被验证的。我很喜欢这样的事，这也是我追求科学事业的原因。”
1989 年，蒂尔曼・格诺罗斯作为访问科学家在麻省理工学院（MIT）完成了博士论文，师从 “世界领先的工业微生物学家” 之一阿诺德・德曼（Arnold Demain）。进入 MIT 学习改变了蒂尔曼・格诺罗斯的一生，除了体会到了科学研究赋予的使命感外，他也体会到了真正做科学研究时的自由和专注所带来的的快乐。
5年“不愉快和浪费生命”的教训
就像许多初出茅庐的年轻人一样，“鲜衣怒马” 的蒂尔曼・格诺罗斯也带着一腔热血奔赴了他的新 “战场”，但却迎来了 “一段不愉快和浪费生命的 5 年”。
博士后研究结束 2 年后，蒂尔曼・格诺罗斯加入了由 MIT 校友创立的公司：Metabolix。作为 Metabolix 第一个员工，蒂尔曼・格诺罗斯见证并参与了公司成长的每一步：从融资到商业化。5 年后，蒂尔曼・格诺罗斯却离开了这家公司，成为达特茅斯学院的教授。现在回顾来看，蒂尔曼・格诺罗斯认为在 Metabolix 的 5 年是 “不愉快和浪费生命的”。
图 | Metabolix logo（来源：Bioplasticsnews）
Metabolix 当年的创业主题是 “利用可再生资源来制造生物塑料”，这听起来或许是一件有趣且有意义的事。
蒂尔曼・格诺罗斯在 Metabolix 展开了研发工作，在进行了大量测算、积累了大量数据分析后，蒂尔曼・格诺罗斯发现：相比传统的从石油天然气里面提炼生产塑料（聚乙烯），“生物可降解材料”的生产和降解会消耗更多的能源和产生更多的温室气体，换句话说，这种所谓的环保生产对环境的破坏比传统方法要大得多。更让人绝望的是，蒂尔曼・格诺罗斯的试验所得的数据是在理想条件下（实验室）得到的，如果投入到生产环境中，结果还会更糟糕。这意味着：无论怎样改进生产程序和生产技术，在可见的未来，“可降解塑料 ” 在 “环保”这个性能上都不能超越传统塑料。
“这个概念的外衣太鲜亮了，而大多数人只相信自己愿意相信的事情。谁会怀疑可再生资源、生物可降解这些概念其实并不怎么环保呢？”蒂尔曼・格诺罗斯说：“ 生物可降解击中了人类的痛点和天真的妄想：想让自己不再需要的事物都凭空消失。然而，这是要付出代价的。其代价就是生物可降解塑料会分解释放甲烷，加速温室效应和环境的摧毁。“
对 Metabolix 幻灭后，蒂尔曼・格诺罗斯选择了毅然出走。他将 5 年来的研究发现写成论文，发表在 Nature Biotechnology 和 Scientific American 上，希望告诉世人真相。
5 年时光的蹉跎给蒂尔曼・格诺罗斯的教训是：要做真正有意义，能够解决实际问题的事情，而不是做那些在表面上似乎解决了某个特定的问题，却无形中引入了更多更大问题的事情。
用 1 年半时间超同行 10 年
加入达特茅斯学院后，蒂尔曼・格诺罗斯开始了新的研究方向。
当时，人们发现人源蛋白质可被用来干预人类疾病，比如胰岛素可用来控制糖尿病。但由于人体内很多活性蛋白都是糖基化的蛋白，而要实现正确的糖基化必须通过真核细胞来完成。彼时，动物细胞培养工业还在 “婴儿阶段”，需要投入大量动物细胞提取液，生产蛋白质效率低下且成本昂贵。
蒂尔曼・格诺罗斯则将目光转向了一个更加合理并已在工业界成熟运用的体系：酵母表达体系。不过，酵母表达系统并不能被直接拿来生产人源蛋白，所以蒂尔曼・格诺罗斯决定对酵母细胞进行工程改造，以构建出有效的糖蛋白生产的系统。
事实上，蒂尔曼・格诺罗斯并不是第一个产生这种想法的人，此前已经有团队在改造酵母项目上钻研了 8 年之久。在通读了所有研究进展之后，蒂尔曼・格诺罗斯意识到，其他团队的方法都是 “错误”的：他们在单个的氨基酸点位上进行修饰，再经过复杂的蛋白提纯，虽然取得了一些进展，但是并不能真正解决量产的问题。发现他人错误之后，蒂尔曼・格诺罗斯建立了一个酵母表达库，并用高通量质谱（high throughput mass spectrum）筛选目标蛋白。高通量质谱正是突破瓶颈的关键，在一年半时间内，蒂尔曼・格诺罗斯团队甚至超越了拥有 10 年研发经验的业内所有竞争者。
图 | 蒂尔曼·格诺罗斯（左）和Glycofi另一位创办人查尔斯·哈钦森（Charles Hutchinson）（来源：Joseph Mehlin）
2000 年，蒂尔曼・格诺罗斯创立了 Glycofi，以研究基于酵母的蛋白质选择性糖基化技术。随着业界对糖基化蛋白的研究逐渐深入，糖基化对蛋白药物的重要性越来越被重视，在大量的氨基酸位点上进行糖基化实验和测试的需求也越来越旺盛，而有能力应对这种大规模试验需求的公司只有 GlycoFi。
在接下来的几年时间里，GlycoFi 与工业界多家药厂建立合作，通过授权酵母系统的使用权获利。2006 年，在与礼来的竞价争夺中，默克成功以 4 亿美元现金收购 GlycoFi，创下当时用全现金收购私有公司的最高价格纪录。
预见未来，创立一家 “现金牛” 的抗体平台公司
GlycoFi 被收购后，蒂尔曼・格诺罗斯加入了 SV Life Sciences 投资机构并成为合伙人，负责生物医疗领域的投资。SV Life Sciences 是美国生物科技领域老牌投资机构，创立于 1993 年，现改名为 SV Health Investors。目前 SV Health Investors 旗下管理资本总额近 30 亿美元，投资公司超过 200 家。
在成为投资人的同时，蒂尔曼・格诺罗斯又开始重新搜索新的研究目标，并最终将目光锁定在抗体上。
“抗体绝对是生物药的未来。” 蒂尔曼・格诺罗斯在 2006 年时说。时至今日，时间也验证了他当年的远见。
如今，Adimab 已经成长为在业界具有巨大的影响力的抗体发现和优化公司。凭借研发平台和新药许可权两种方式，Adimab 已在 2013 年开始实现持续盈利。随着第一款新药的上市， Adimab 在成为 “现金牛” 企业的路上不断加速。
其在研新药超过 340 种，其中 41 种新药已进入临床，预计到 2022 年将有 100 种药物进入临床，3-4 款新药上市。
目前，Adimab 已经与 75 家药企合作，比如默克、诺和诺德、Biogen、葛兰素史克、罗氏、诺华、礼来制药厂、Genentech、塞尔基因、吉利德科学公司、协和发酵麒麟株式会社和赛诺菲等，还和斯隆・凯德琳癌症纪念研究中心、安德森癌症研究中心等学术机构建立了合作。
蒂尔曼・格诺罗斯将 Adimab 的巨大成功归结为团队对科学的热爱，以及他们对企业架构上的坚持。虽然有投资人不断劝说蒂尔曼・格诺罗斯独立研发售卖新药，但蒂尔曼・格诺罗斯却一直坚持只做一个研发平台企业。
“生物产业是个非常特殊的产业，因为这个行业的风险太大了，只有 5% 的创业公司能够真正实现当初承诺， 投资人完全有理由为这些巨大的风险担心。所以我必须在投资人面前保持透明，清晰地阐述我和团队的能力以及我对企业的愿景；同时，我之前成功的创业经历为我赢得了信任和底气，如果投资人有不同的想法，他需要来说服我，而不是单纯地指挥我。”
已有 13 年历史的 Adimab 既没有被卖掉，也没有上市，而其经营产生的大量现金让蒂尔曼・格诺罗斯十分有信心维持现有的企业架构。为了帮助最初的风投公司退出，蒂尔曼・格诺罗斯近年开始引入其他长期投资者。早期投资人对 Adimab 模式的信任和 “放任” 也得到了丰厚的回报：Adimab 从 2014 到 2018 年逐渐将初始投资人的占股从 35% 降至 18%，公司估值在此期间增长超过 40 亿美元。
人类面临的病毒挑战绝不止新冠一种
蒂尔曼・格诺罗斯对于未来的预见并没有因为 Adimab 的成功而停止。
今年 3 月，新冠肺炎肆虐全球。因为疫苗相对的高性价比，大多数人对疫苗抱有很大的期望。然而，蒂尔曼・格诺罗斯从爱因斯坦医学院得到的数据显示，纽约 Bronx 区 20% 的患者在感染病毒 35-55 天后体内并不能检测出抗体，这表明新冠病毒引起的免疫应答非常弱，且不持久。
“所以我们的目标并不只是解决这次的新冠肺炎，而是要针对这一类 β 属冠状病毒 B 亚群给出解决方案，预防未来其他病毒的爆发。” 蒂尔曼・格诺罗斯解释成立 Adagio 的初衷。
当被问及对新冠疫苗的想法时，蒂尔曼・格诺罗斯认为，假如未来每年打一针新冠疫苗，而可以提供 90% 以上的保护， 那将是非常理想的状态，人类社会将回归正常。但就现有的数据来看并不理想。
本月中旬，Adagio 宣布融资 8000 万美元，计划在明年将其新冠病毒抗体推向临床。“在不到四个月的时间内，我们完成了候选方案的优化，选择了我们的先导抗体 ADG20，建立了生产协议以确保全球供应，并完成了 ADG20 的生产运行以用于我们即将进行的临床试验，” 蒂尔曼・格诺罗斯说。
掀起 ”茶壶里的暴风雨“
不论是年轻时的桀骜不驯，还是年长者的执着，蒂尔曼・格诺罗斯对于科学真相的追求从未停止。
去年，蒂尔曼・格诺罗斯和其团队在 mAbs 期刊发表了一篇论文，批判麻省理工学院教授 Ram Sasisekharan 团队发表的关于流感病毒和寨卡病毒抗体的实验无法重复。而这一论文引起了麻省理工学院众多教授对于科学威望的讨论。佛罗里达斯克里普斯研究所分子生物学教授保罗・舒梅尔（Paul Schimmel）对此评价，“我认为这是'茶壶里的暴风雨’（“茶壶里的暴风雨” 原意指不值得大惊小怪的小风波，现在也指代那些原本不是什么大事，后来却变得较为严重的事件），具有破坏性，但不值得这么做。”
不论是否应该这样做，蒂尔曼・格诺罗斯都做了。
“ 科研是非常神圣的工作，科学家们的职责是发现真理，肩负着人类科技进步的重担。而不是为了名利来编撰一些模棱两可的东西。我不能容忍有人触犯这个底线，让这个神圣的领域彻底堕落。如果我发现这样的事情，我并不害怕揭露他。何况 MIT 是我心中科学的圣殿，我不容许它受到侵犯。”
而这场 “学术期刊上的战争” 结果至今未有定论。
参考资料：
https://play.acast.com/s/naturebiotechnologypodcast/tillmangerngross https://www.wsj.com/articles/mit-scientists-biotech-research-is-called-into-question-11558875600 https://4m.cn/FJizi https://engineering.dartmouth.edu/magazine/innovations-glycofi-bought-by-merck