利用机器学习识别癌突变，这家精准肿瘤公司首个产品获FDA快速通道资格
7 月 28 日，Black Diamond Therapeutics 宣布，其研发的小分子抑制剂 BDTX-189 获得 FDA 授予的 “快速通道” 资格，用于治疗携带 HER2 基因别构性突变，和 EGFR 或 HER2 基因 20 号外显子插入突变的实体瘤成年患者。这一消息披露后，Black Diamond 股价应声上涨，涨幅超过 7%。
Black Diamond 是一家创新型精准肿瘤医药公司，成立于 2015 年，专注于开发根据肿瘤基因突变类型而量身定做的小分子药。这家公司曾被 FierceBiotech 评选为 2019 年度“生物技术猛公司”（FierceBiotech’s 2019 Fierce 15），在 2019 年底获得了 8500 万美元 C 轮融资，并于今年 1 月 30 日成功登陆纳斯达克，首日涨幅达 108%。
Black Diamond 最大的亮点在于依据其专有的“突变 - 别构 - 药理学”（MAP）技术平台，发现能够导致癌症的别构基因突变，这些别构基因突变不发生在受体蛋白激酶的活性位点，而是通过影响蛋白的整体构象，让受体蛋白激酶的活性不再依靠配体结合，导致信号通路的过分激活和癌症的发生。
MAP 技术平台通过对人群水平的基因测序数据进行全面分析，并利用机器学习等工具来区分出致癌突变，再将这些致癌突变归纳为不同的类别，从而寻找旨在抑制某一类突变的小分子候选药物。
图丨 Black Diamond Therapeutics 研发管线（来源：公司官网）
在 Black Diamond 所披露的研发管线中，两款抑制剂分别靶向表皮生长因子受体（EGFR）和酪氨酸蛋白激酶 ErbB-2（HER2）受体上出现的别构基因突变。
本次获 FDA“快速通道”资格的 BDTX-189 是 Black Diamond 的核心资产，也是其研发管线中进展最快的一个项目，I/II 期临床试验在今年上半年启动，预计在 2021 年上半年完成该试验的 I 期部分。它是一种不限癌种的候选药物，只抑制在细胞膜表面形成稳定双聚体、永远处于激活状态的突变型 ErbB 家族蛋白，而不影响野生型 ErbB 蛋白，可以避免皮疹和胃肠毒性。
BDTX-189 针对携带 HER2 基因别构突变，和 EGFR 或 HER2 基因 20 号外显子插入突变的实体瘤成年患者，当前，还没有经美国 FDA 批准的药物可以通过单一疗法靶向所有这些致癌突变。
BDTX-189 针对的基因突变十分罕见，在大多数实体瘤中的发生率为 1-2%，并在某些肿瘤中发生率较高（约为 2-7％），例如非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌和子宫内膜癌。据 TCGA（The Cancer Atlas，癌症基因组图谱）显示，至少有 27 种不同肿瘤中会携带 EGFR 或 HER2 基因 20 号外显子插入突变，这种罕见突变亚型对于现有的各类 EGFR-TKI 药物均不敏感。
以携带 EGFR 基因 20 号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者为例，这些患者对现有药物（包括第一代 EGFR 抑制剂——Genentech 的埃罗替尼和阿斯利康的吉非替尼，二代 EGFR 抑制剂——勃林格殷格翰的阿法替尼，以及三代 EGFR 抑制剂——阿斯利康的 Tagrisso）反应不良，使用第一代和第二代 EGFR 抑制剂时，中位无进展生存期约为两个月；相比之下，携带常见的 EGFR 基因突变的非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期大约长达一年。与此同时，这些患者对检查点抑制剂的响应也较差，治疗难度很大。
未被解决的临床需求往往意味着蓝海市场，Black Diamond 并不是唯一一个致力于解决这一治疗难题的公司。
2020 年 4 月 27 日，武田制药宣布候选药物 mobocertinib 获得 FDA 授予的 “突破性疗法” 称号，并于几天后公布了 mobocertinib 治疗携带 EGFR 基因 20 号外显子插入突变的晚期非小细胞肺癌患者的 I / II 期临床试验数据，在 28 名患者中，有 43％的患者肿瘤缩小，患者的中位无进展生存期达到了 7.3 个月。
同时，就在 Black Diamond 宣布获 FDA 授予 “快速通道” 资格的同一天，光谱制药公司（Spectrum Pharmaceuticals, Inc.）也宣布其在研药物波齐替尼（Poziotinib）在治疗 HER2 基因 20 号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者的 II 期临床试验中，达到了客观反应率的主要终点，有 27.8％的患者肿瘤缩小，中位无进展生存期为 5.5 个月。
相比 Black Diamond，以上公司临床进展更快；但在适应症的多样性上，BDTX-189 略胜一筹。
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