【全合成】杨震团队JACS：(+)-Waihoensene的不对称全合成

简介

之前，我们介绍过中国合成大牛杨震教授（点击阅读详情）。
近期，杨震教授领导的团队报道了(+)-Waihoensene的不对称全合成。通过15步反应不对称全合成1，总收率3.8%。
该成果发表在JACS上（DOI:10.1021/jacs.0c02143）。
1997年，Weavers和同事们从新西兰的Podocarpus (Podocarpus)中分离出了(+)-waihoensene(1)。从结构上看，1包含一个密集的顺式融合的四环核，有6个相邻的立体中心，其中4个为相邻的全碳季碳原子(C3a、C5a、C9a、C11a)。因此，该化合物的全合成被广泛认为极具挑战的。

逆合成分析

2017年，Lee和同事发表了一篇令人印象深刻的消旋的(±)-waihoensene的首次全合成，共18步，通过串联[2+3]环加成构建了具有两个连续的四元立体中心的BCD三环结构。
杨震团队对waihoensene 1的合成进行分析：二炔化合物D可以通过铜催化不对称1,4-共轭加成到化合物C制备，随后经历Conia-ene反应构建并环E，接着通过Pauson-Khand反应和随后到共轭加成等转化，最终合成(+)-waihoensene(1)。

片段7的合成

1,4-环己基二酮衍生的化合物2与Grignard试剂发生偶联，得到片段3。随后，作者实用Alexadis的方法构建C5a的立体中心，得到烯4。接着经过Sakurai反应进行烯丙基化，得到烯烃5。臭氧氧化5制备醛6。实用Ohira-Bestmann试剂，制备得到手性的二炔7。

(+)-waihoensene (1)的合成

二炔7经过一个类似与 Conia-ene类型的环化，在叔丁醇钾催化下，对应选择性地制备得到8，这是一个良好的Thorpe–Ingold前体，可以有效地进行环化。接着在Co2(CO)8NO2作用下经历Pauson-Khand (PK)反应，生成[6-5-5-5]四环结构的化合物9。化合物9在Ni催化甲基化条件下，以81%的收率制的二酮制备10。由于C2位较C9位位阻小，可以选择性地进行单保护，随后C9位酮进行Wittig反应，再经酸处理，得到烯酮12。随后，通过分子内的氢原子转化反应，顺着将12转化位酮13。接着进行甲基化和Wittig反应，最终顺利制备得到 (+)-waihoensene (1)。

评述

(+)-Waihoensene具有顺式稠合的[6,5,5,5]四环核，包含三个并环结构，一个顺式稠合的六元环，以及四个相邻的季碳原子，杨震团队通过一系列立体化学明确定义的化学反应实现了不对称全合成。
该全合成特点:1)铜催化不对称共轭1,4加成;2)非对映选择性Conia-烯反应;3)非对映选择性分子内Pauson-Khand反应;4)镍催化的非对映选择性共轭1,4加成;5)自由基引发的分子内氢原子转移(HAT)。控制实验和密度泛函理论计算支持提出的HAT过程

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