【全合成】Tohru Oishi 团队 JACS ｜ 分子量1328的两性醇Amphidinol 3的全合成

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简介

Amphidinol 3 (AM3)是一种由腰鞭毛虫amphididinium klebsii产生的强有力抗真菌药。AM3链状碳上存在大量的立体中心，利用稀缺的天然产物很难确定其绝对构型，因此最初提出的结构分别于2008年、2013年和2018年进行了三次修改（见下图Amphidinol 3红色部分）。但是，通过全合成确定该分子的结构是最可靠的方法。自从AM3发现20年后，该分子通过5个步骤快速组装3个结构片段完成了首次全合成，确证了修改后的结构。

Tohru Oishi 团队通过对AM3的全合成，建立了合成两性醇同源物的一般策略，设计并合成了一种人工简化的与AM3相似的抗真菌活性，其抗真菌活性与AM3相当。

该成果发表在JACS上（ DOI: 10.1021/jacs.9b11789）。

如图1所示，Amphidinol化合物家族均有相同的母核结构，区别在于两端碳链的差别。

AM3具有长亲水多元醇链、高取代的四氢吡喃环体系和疏水多烯单元为代表的显著结构特征，在合成界引起了广泛关注。在AM3结构未修改之前，已有Cossy, Paquette, Roush, Rychnovsky，和Crimmins报道了一些关于AM3的合成研究。最近，Evans和Yadav分别报道了正确的绝对构型的C1-C31和C1-C28片段的合成。到目前为止，由于AM3的结构复杂性和多次结构修正，还没有完全合成。

合成策略

如图式1（Scheme 1）所示，作者设计了一个高度汇聚式的AM3(1)合成路线。目标化合物1将通过三个片段组装合成：

1）末端烯烃2 (C1-C29部分)和碘烯烃3 (C30-C52部分)通过Suzuki-Miyaura反应进行偶联

2）上述合成部分，与砜4 (C53-C67部分)经过Julia-Kocienski 烯烃化完成合成。

末端烯烃2由(R)-环氧丙醇经过19步反应制备，片段4由4-丙基-1-醇经过5步反应合成，母核骨架3则以炔丙酸乙酯经过35步反应合成，所说的步骤数是以最长线性序列(LLS)表示，在文章支持信息（Supporting Information）中总结了合成序列和总步骤(TS)的细节。在这一合成策略中，面临的挑战主要是片段2 (MW 1844)和3 (MW 1747)之间的偶联。

AM3的全合成

作者合成得到关键片段2、3和4后，开始探索AM3的全合成：