CSF1R基因突变致遗传性弥漫性球体细胞白质脑病1例
遗传性弥漫性球体细胞白质脑病（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids,HDLS）是一种罕见的成年发病的常染色体显性遗传脑白质病，外显率较高，临床表现多变，包括性格和行为改变、痴呆、抑郁、帕金森综合征、癫痫发作、运动障碍等[1,2]，其病理特点主要为广泛的髓鞘丢失、轴突破坏及轴突球样体等[1,3]。
据相关文献报告[4]，集落刺激因子受体-1(colony-stimulating factor 1,CSF1R）为该病致病基因。该病发病罕见，现将我院首诊的1例HDLS报告如下，以期增加临床医生对本病的认识。
1 临床资料
1.1 发病情况
患者女，26岁，主因“右上肢乏力1年，言语不利、记忆力减退5个月余，右下肢乏力2个月”于2017年9月13日入我院。患者于1年前无明显诱因在使用电脑打字过程中发现右上肢乏力，主要表现为右手活动欠灵活，但右上肢上抬可，持物无影响，不伴肢体麻木，不伴言语不利、饮水呛咳，不伴头痛、恶心、呕吐等，日常生活影响不明显，未在意。5个月余前被家属发现其言语不利，伴记忆力减退，以近事记忆为著，反应略迟钝，仍未予以注意。
2个月前在外旅游时不慎摔倒，行相关检查未发现骨折，此后始终感觉右下肢乏力，走路拖拽，以足部活动为著，不伴肢体麻木、大小便障碍等，为求进一步诊治入住我院。既往体健。否认手术、输血、中毒史。非早产、难产。父母、弟弟、女儿健康状况良好。否认神经精神疾病家族史。
1.2 体格检查
体温36.2℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压110/82 mmHg。心律齐，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，腹软无压痛，双下肢无水肿。
神经系统查体：神志清楚，言语欠流利，记忆力、计算力减退，伸舌略右偏，余颅神经（-），左侧肢体、右上肢肌力5级，右手握力差，右手指活动欠灵活，右下肢轻瘫试验阳性，右侧肢体腱反射（+++），左侧肢体腱反射（++），双侧肌张力适中，双侧Hoffman’s征（+），右侧Babinski’s征（+），左侧Babinski’s征（-），右侧指鼻及跟膝胫试验欠稳准，左侧稳准，脑膜刺激征（-），步态为偏瘫步态。
1.3 辅助检查
头颅MRI平扫+增强（本院，2017年9月14日，如图1）：脑内多发异常信号；未见明显强化。脑脊液：压力160 mmH2O，常规、生化未见异常。AQP-4-Ab+NMO-IgG血清及脑脊液均为阴性。余血常规、急诊生化、甲状腺功能、肿瘤系列、传染病系列、风湿免疫指标等均为阴性。
1.4诊断、治疗与随访
1.4.1诊断与治疗
诊断为脱髓鞘病。入院后予以完善相关检查，给予静脉滴注甲强龙500 mg/d×3 d,240 mg/d×3 d,120 mg/d×3 d，醋酸泼尼松片60 mg/d×3 d，后右侧肢体乏力症状略改善，仍欠佳，于2017年10月11日出院。（出院时建议醋酸泼尼松片30 mg/d继续口服，1个月后复查）。
1.4.2随访
患者于2017年11月28日因症状好转不明显就诊于北京某三甲医院。行头颅MRI平扫+增强示“中脑左侧大脑脚、左侧内囊后肢、左侧脑室前后角旁、胼胝体压部、两侧放射冠、半卵圆中心及左侧额顶叶皮层下可见多发斑、片状异常信号，T1WI上为等/稍低信号，T2WI/FLAIR上为高信号，DWI上为高/稍高信号，无占位效应。增强后脑内未见明显异常强化”。
肌电图+诱发电位：VEP：双侧P100潜伏期及波形未见异常；BAEP：听阈：左15 d B，右25d B，各波均未见异常；SEP：刺激右正中神经，各波均未见异常。刺激右胫神经：皮层波幅偏低，余未见异常。余心脏彩超、胸部CT未见异常。
实验室化验：肿瘤系列：血清骨胶素CYFRA21-1 5.06 ng/m L(0.1～3.3 ng/m L），肿瘤相关抗原CA19-9 39.4 U/m L(0.01～37 U/m L），余指标未见异常。余甲功全项、电解质、肝肾功、脑脊液生化+常规、脑脊液细胞学、脑脊液免疫球蛋白（Ig G、Ig M、Ig A）、脑脊液找抗酸杆菌、脑脊液墨汁染色找隐球菌、脑脊液涂片找细菌、脑脊液抗Amphiphysin抗体、AQP-4-Ab+NMO-Ig G（脑脊液及血清）、自身免疫性脑炎相关抗体（脑脊液及血清）、神经系统副肿瘤综合征相关抗体（脑脊液及血清）、脑脊液蛋白电泳、中枢神经系统脱髓鞘疾病（抗NMO抗体Ig G、抗MBP抗体Ig G、抗MOG抗体Ig G）、脑脊液TORCH8项、代谢脑病六项、极长链脂肪酸检测及风湿免疫相关指标（风湿三项、免疫五项、抗核抗体谱、抗中心粒细胞胞浆抗体谱、抗β2-糖蛋白1抗体Ig A/G/M、抗心磷脂抗体Ig A/G/M、血沉）均为阴性。
入院考虑“原发性中枢神经系统血管炎可能”，予醋酸泼尼松片20 mg/d晨起顿服，静脉滴注血栓通注射液300 mg/d、复方脑肽节苷脂注射液20 m L/d、七叶皂苷钠20 mg/d及补钙（碳酸钙片0.75 g，每天3次）、补钾（氯化钾缓释片1 g，每天2次）等治疗。症状缓解不明显，于2017年12月12日出院，出院诊断“脑白质病变特发性炎性脱髓鞘病？原发性中枢神经系统血管炎？”，建议院外继续口服醋酸泼尼松片20 mg/d，每周减2.5 mg。患者出院后逐渐出现情感淡漠、抑郁等精神症状，言语不利及肢体乏力症状进行性加重，于2018年6月6日就诊于上海某三甲医院，行脑白质病相关基因检测（北京金准基因科技有限责任公司，明睿Focus-脑白质病，2018年7月8日）示该患者在第5号染色体CSF1R基因第19号外显子区域（chr5:149435609）存在一处杂合突变：c.2534T>C（胸腺嘧啶>胞嘧啶），导致氨基酸改变p.L845p（亮氨酸>脯氨基），因其为常染色体显性遗传，理论上此杂合突变可能致病（如图2）。HGMDpro数据库报道情况：突变位点c.2534T>C报道为致病基因突变（DM，报道疾病：Leukoencephalopathy with cerebral calcifications and cysts[5],27895249）。
最后确诊为遗传性弥漫性球体细胞白质脑病。患者于2018年9月27日在我科门诊复诊，仍情感淡漠，不愿讲话，伴反应迟钝、言语含糊，走路为偏瘫步态，较前明显加重，需在家人搀扶下行走。复查头颅MRI（当地县医院，2018年9月25日）示“颅内多发异常信号”（如图3）。
2019年4月11日于我院门诊以患者（Ⅱ2）为先证者，完善家系调查，基因结果（北京金准基因科技有限责任公司，2019年4月21日）显示：其父亲（Ⅰ1）、母亲（Ⅰ2）、弟弟（Ⅱ1）、丈夫（Ⅱ3）均未携带该异常基因，其女（Ⅲ1,3岁，未发病）存在相同的杂合突变位点（家系图如图4）。
2 讨论
HDLS由AXELSSONR等[1]于1984年最先报告。2011年，RADEMAKERS等[4]运用全基因组连锁分析和外显子测序确定位于5q32的CSF1R基因是该病的致病基因。在大脑中，小胶质细胞是对神经细胞具有吞噬和营养作用的巨噬细胞，CSF1R基因突变会造成小胶质细胞增殖分化受阻，使HDLS患者发病[6,7,8,9,10,11]。显微镜下，HDLS主要病理表现为脑白质疏松、空泡化，以及有髓纤维丢失，星形细胞增生，含脂巨噬细胞及弥漫性小胶质细胞的活化，尤其在皮层病灶可见轴索球样变，其可能为HDLS特征性病理学表现[12,13,14]。
HDLS的临床表现主要与受累部位有关，具有显著个体化差异，包括执行能力下降，记忆力下降，人格改变，运动障碍，癫痫发作，额叶症状等[2,14]。需同额颞叶痴呆[15]、多发性硬化[16]或CADASIL[17]相鉴别。其临床表现复杂多样，无特异性，很难与其他脑白质病相鉴别。在影像学方面，其特征性表现，可能会对其诊断提供一定帮助。HDLS典型的头颅MRI表现为双侧额叶或额顶叶皮层下、脑白质深部、脑室周围、胼胝体或皮质脊髓束等部位T2WI/FLAIR高信号，T1WI低信号，不断加重的脑白质损害导致脑室扩大和继发性脑萎缩改变，一般没有灰质、脑干的萎缩，多无脑实质的异常增强及小脑的异常改变[18,19]。早期多为非对称性，表现为斑片样或局限性损害，随着病程进展逐渐呈对称性损害。持续进展的脑白质DWI高信号可能为HDLS重要的影像学特征[20]。其DWI高信号可能与T2穿透效应有关[21]。本例患者头颅MRI示颅内多发长T1、长T2信号，DWI为高信号，增强无强化，随着病情进展，T2WI/FLAIR高信号病灶进行性增多，DWI呈持续进展性高信号，其分布范围除侧脑室旁外，额顶叶皮层下、半卵圆中心、胼胝体、中脑等多部位均受累，形态各异，较大处为融合性病灶，左侧脑实质略萎缩，脑室略大，最具特征性的是三次复查DWI均为高信号，符合HDLS影像学特征。而多发性硬化一般为侧脑室旁多发类圆形异常信号，T1WI上为等或低信号，T2WI/FLAIR上为多灶性不同程度的高信号，其长轴与侧脑室或大脑长轴垂直，且有一狭窄正常信号带将病灶与侧脑室分开，较大的活动性病灶时DWI上可显示弥散受限，增强可有强化[22]，该患者影像学特点与其明显不符，血清及脑脊液NMO-IgG两次复查均为阴性，激素冲击治疗无效，基本除外此诊断。CADASIL影像学以颞叶及外囊白质损害为特点，与HDLS分布特点不符[23,24]。故结合其特征性影像学特点及基因检测结果HDLS诊断明确。
本例患者为基因确诊病例，目前国内已有第18和20号外显子错义突变报道[25,26,27]，本例为第19号外显子突变，属国内首例。HDLS作为一种遗传病，确诊方法主要是基因检测，或病理证实。目前尚无特效治疗，以支持对症治疗为主，包括营养支持与抗癫痫、抗感染治疗等。最常见的死亡原因是肺炎及其他继发性感染。
综上，如果患者发病年龄较轻，出现进行性神经功能缺损症状，头颅核磁提示双侧脑白质病变时，特别是持续进展DWI高信号，不能用常见疾病解释时，要高度警惕HDLS的可能，尽早完善CSF1R基因检测，从而确诊或除外HDLS。对于确诊病例，我们建议患者家属进行遗传学检测，以期降低其后代的患病风险。
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