乳腺包裹性乳头状癌临床分析

EPC 好发于绝经后老年妇女，也可发生于老年男性。
EPC 属于原位癌还是浸润癌曾存在争议［1］。EPC 与周围乳腺组织界限清楚，缺乏间质反应，临床生物学行为呈惰性，肿瘤周围仍保持完整的基底膜且预后非常好，长期以来被视为DCIS 的一个亚型［2］。但 EPC 周围肌上皮完全或部分缺失，并且研究发现在骨骼肌及淋巴结转移癌灶中也可存在基底膜，EPC 还可以发生脉管浸润、局部复发及远处转移等浸润癌的特点［3，4］。现在大部分学者认为 EPC 是呈膨胀性生长的惰性低级别浸润癌。本研究中发现 1 例病例肿瘤周围肌上皮部分缺失，未见间质反应，但已发生了腋窝淋巴结转移，亦证实 EPC 并非原位癌。有趣的是 EPC 分子遗传学改变不同于乳腺浸润癌，而与 DCIS 相似［5］，Ｒakha 等［6］比较 6 种与癌浸润相关蛋白在乳腺浸润性导管癌( invasive ductal carci-noma，IDC) 、DCIS 和 EPC 中的表达，发现 4 种蛋白在 EPC 中的表达水平处在 DCIS 和 IDC 之间，另外 2 种蛋白在 EPC 中的表达水平高于在 DCIS 和 IDC 中的表达水平。

大体检查，EPC 与周围乳腺组织界限清楚，切面呈囊实性，质地软，灰红或灰褐色，囊腔内可见血性液体，这些特点与导管内乳头状瘤不易区别。镜下 EPC 被厚薄不均的纤维囊壁包裹，与周围乳腺组织分解清楚，Ｒakha 等［6］认为肿瘤周围纤维囊壁为特殊间质反应而不是导管基底膜膨胀形成，EPC 是呈膨胀性生长的浸润性癌。EPC 囊壁内被覆单层肿瘤细胞，囊内肿瘤细胞被覆于纤维血管轴心形成乳头状结构，部分病例也可形成粗大的乳头，与导管内乳头状瘤形态相似，肿瘤细胞还可以排列成筛状或实性结构［7］。EPC 可以单独发生，也可伴发 DCIS 或其它类型的浸润癌［8］，本组病例中 10 例为单纯性 EPC，4 例伴发 DCIS。EPC 肿瘤细胞形态单一，呈高柱状，排列拥挤，有时呈“肌上皮”和“腺上皮”两种形态［9］，容易误诊为导管内乳头状瘤。本组病例中也发现1 例肿瘤细胞表现为两种形态，免疫组化证实两种形态的细胞均为癌细胞。此外有文献报道 EPC 肿瘤细胞可呈大汗腺分化［10］。本组病例中肿瘤细胞核级为低到中核级，核分裂少见。但据报道约 2． 5% ～14%的病例可表现为高核级和高核分裂像［11］。Ｒakha 等［12］亦认为 EPC 与其他类型乳腺癌一样具有形态多样性。EPC 与周围乳腺组织界线清楚，切面呈囊实性，缺乏间质反应，肿瘤细胞多排列成细乳头状，大多数病例细胞形态温和。

粗针穿刺活检广泛应用于乳腺病变术前诊断，结合临床表现、影像学检查和病理形态，绝大多数乳腺癌患者能确诊，但对于确诊 EPC 非常困难，误诊率很高［13，14］。其原因有:EPC 确诊需要观察囊内组织和囊壁组织，活检组织少，不具有代表性，并且部分 EPC 肿瘤周围肌上皮呈不连续表达［1］。EPC 少见，组织形态特殊，如病理医师经验不足，依靠 CNB很可能出现误诊。CNB 确诊乳腺癌需结合临床表现、影像学检查和病理形态，EPC 临床特点不具有特异性，影像学易误诊为良性病变，对病理诊断参考价值有限。本组资料中 4 例在术前行 CNB，仅 1 例确诊为 EPC，其余 3 例未能确诊。并且乳腺乳头状病变大体检查及组织学形态相似，术中冰冻较难辨别肌上皮是否存在，故冰冻诊断亦只能怀疑 EPC 的可能，不能明确诊断。所以在 CNB 或冰冻切片中考虑可能为EPC 时都应完整切除肿物，并且石蜡充分取材，辅以免疫组化，最终才能做出明确诊断［13］。EPC 的鉴别诊断包括乳头状瘤、乳头状瘤伴不典型增生/DCIS、导管内乳头状原位癌和实性乳头状癌。在这些疾病中，病理医师必须关注肌上皮是否存在及其分布情况，肌上皮在 EPC 周围完全缺失或部分缺失，而在其它三种病变肿瘤周围连续存在［10］。EPC 与乳腺其它乳头状病变组织病理形态不易区分，在术前 CNB 及术中冰冻诊断常较困难，需肿物完整切除后并结合免疫组化确诊。

乳腺癌诊断往往需要免疫组化标记癌巢周围是否存在肌上皮，据此区分浸润癌和原位癌。EPC 与其他乳腺乳头状病变在组织形态上有时较难区别，免疫组化标记肌上皮是否存在及分布情况对于诊断 EPC 至关重要。一方面可以将乳腺良性乳头状病变与乳头状癌区分开，另一方面可以将 EPC与 DICS 区分开［1］。常用的乳腺肌上皮标记有 p63、Calponin、CK5 /6 和 SMA，病理诊断中常多种标记联合应用。在本组病例中采用 3 种肌上皮标记染色，发现 EPC 囊内乳头状肿瘤肌上皮完全缺失，11 例肿瘤周围肌上皮完全缺失，另外 3 例肌上皮呈不连续表达，其中 1 例发现腋窝淋巴结转移。本研究提示肿瘤周围肌上皮部分存在也应视为 EPC，且具有转移风险，而不是导管内乳头状癌。Collins 等据此认为 EPC 由导管内乳头状癌发展而来［15］。与其它报道相同［8，13］，我们发现EＲ 和 PＲ 在 EPC 中呈弥漫强阳性表达，Her － 2 阴性，Ki － 67标记肿瘤细胞增殖指数较低。

单纯性 EPC 局部切除的预后非常好，局部复发率极低，远处转移和死亡率也非常低，所以单纯性 EPC 的处理方式同DCIS 的处理方式一样，应避免过度治疗［3，13］。EPC 淋巴结转移几率很小，Akladios 等［1］认为应先作前哨淋巴结活检，避免常规腋窝淋巴结清扫。具有高侵袭性的 EPC，如高级别EPC、EＲ 阴性及三阴癌，处理方式同普通乳腺浸润性癌一样采取系统治疗，年轻的 EPC 患者( ＜50 岁) 应肿物局部切除后采用系统治疗［12］。EPC 伴发 DCIS 或微小乳头状癌需要根据非乳头状成分选择放疗或内分泌治疗［14］。Her － 2 在EPC 中极少阳性，提示 EPC 不需要靶向治疗，但 Her － 2 阳性的 EPC 是否需要靶向治疗及是否从中获益尚无定论［13］。EPC 伴发其他浸润癌的处理方式应根据浸润癌成分选择［14］。

综上所述，乳腺包裹性乳头状癌预后良好，主要发生于老年妇女，曾经被视为导管原位癌，但肿瘤周围肌上皮完全或部分缺失，并且可出现浸润及转移，现在被认为是浸润癌的一个亚型，病理诊断依赖于肿瘤大体切除标本及免疫组化，处理方式与导管原位癌相同。