10-10-32：非结核性分枝杆菌病 《实用内科学》-感染性疾病-细菌性疾病

非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）是指结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌以外的所有分枝杆菌，现在也常被称为环境分枝杆菌，属于条件致病菌。NTM病指人类感染NTM并引起组织或脏器的病变和相应临床表现的疾病状态。

【病原】

NTM广泛分布存在于自然界。虽然19世纪以来已陆续发现NTM，但直至20世纪50年代初才确定其致病性。目前发现NTM有154种13个亚种，仅20余种致病；近十余年来新发现20余种，有6种致病，代表性菌种为日内瓦分枝杆菌（M.Genavense），致HIV/AIDS发生播散型NTM病，并迅速致死。从鸟胞内分枝杆菌区分出来的新亚种隐秘分枝杆菌（M.cetatum）目前也引起关注。属于快速生长型的新种马赛分枝菌（M.massiliense）引起的肺病最近国内已有报道。NTM的分类方法很多，目前多数作者仍倾向于以表型特征为主要依据的Runyon分类。

Ⅰ群  光产色分枝杆菌：代表性菌种主要有堪萨斯分枝杆菌（M.kansassi）、海分枝杆菌（M.marinum）、猿猴分枝杆菌（M.simiae）等。

Ⅱ群  暗产色分枝杆菌：代表菌种有瘰疬分枝杆菌（M.scrofulaceum）、戈登分枝杆菌（M.Gordonae）、蟾蜍分枝杆菌（M.xenopi）、苏加分枝杆菌（M.szulgal）、戈登分枝杆菌（M.gordonae）等。

Ⅲ群  不暗产色分枝杆菌：代表菌种有包括鸟胞内分枝杆菌复合群（M.Avium intracellular complex，MAC）、玛尔摩分枝杆菌（M.malmoense）、溃疡分枝杆菌（M.ulcerans）、土地分枝杆菌（M.terrae）、嗜血分枝杆菌（M.haemophilum）、胃分枝杆菌（M.gastri）、溃疡分枝杆菌（M.ulserus）和蟾分枝杆菌（M.xenopi）等。

Ⅳ群  快速生长分枝杆菌：代表菌种有偶然分枝杆菌（M.fortuitum）、龟分枝杆菌（M.chelonae）、脓肿分枝杆菌（M.abscessus）、耻垢分枝杆菌（M.smegmatis）、母牛分枝杆菌（M.vaccae）等。

【流行病学】

（一）流行环节  NTM的感染源主要来自水、土壤和气溶胶，但不同种类的NTM其感染来源或途径不尽相同。如NTM肺病经吸入含菌气溶胶感染是最主要途径，儿童NTM淋巴结炎和AIDS病人日内瓦分枝杆菌病其感染很可能是经消化道摄入，而快速生长群分枝杆菌的皮肤软组织医院内感染绝大多数缘于被污染水和医疗器械的接触传播。流行病学和分子生物学的研究表明NTM病是直接感染环境中的致病性NTM所致，动物-人和人-人之间传播极少见，近年研究证据表明在肺囊性纤维化中心存在脓肿分枝杆菌人与人之间的传播。

（二）流行现状  2000年以来文献表明，NTM病在增加。北美年患病率3.2/10万～9.8/10万，高于欧洲（＜2/10万）；东亚（韩国、日本和中国台湾）三级医院报道提示NTM病增多；非洲和中东在怀疑肺结核患者中NTM患病率为4%～15%，而在怀疑耐多药结核病患者中增至18%～20%；病原体分布在北美和东亚以MAC最多，而在欧洲以堪萨斯、蟾、玛尔摩分枝杆菌为主。发病年龄以＞50岁（54～70岁）人群居高。NTM肺病在北美和东亚女性的患病率高于男性，欧洲则相反。我国1979年第一次全国结核流行病抽样调查时从6省2市681份培养阳性标本中鉴定出NTM29株，分离率4.3%。1990年流行病学调查NTM分离率4.9%，而应用皮试法调查表明我国NTM总感染率15.35%，其中浙江省最高（44.9%），海南省次之（43.8%），西藏自治区最低（1.9%）。NTM肺病宿主危险因素包括基础疾病（囊性纤维化、支气管扩张、COPD、肺病肿瘤、类风湿关节炎）、低体重、胸骨异常、免疫抑制剂（含TNF拮抗剂）应用等，家庭聚集性发病提示存在可遗传的易感基因；环境危险因素主要是温暖、潮湿伴高水蒸气压。

（三）医院感染流行病学特点  NTM医院感染是一个值得警惕和关注的问题，其特点可以概括为：①以暴发流行居多，但也存在不少散发性病例。自1970年中期至1996年国外文献报道NTM医院感染暴发至少有275起，病例数600人以上，以手术或其他创口感染最多，也有各种来源的败血症，所涉及的手术和操作主要有心脏手术（瓣膜置换术、冠状动脉旁路术等）、眼耳鼻喉科操作、血液及腹膜透析、留置静脉导管、肌内和皮下注射、肌电图电极置入等。国内也有多起NTM医院感染暴发流行事件，受染人数超过300人。散发性NTM医院感染常见于免疫受损宿主，成人造血干细胞移植（HSCT）受者NTM感染发病率介于0.4%～4.9%，但可以高达9.7%，为普通人群的50～600倍。儿童HSCT受者NTM感染发病率低于成人，约为3.8%，但异基因HSCT可以高达6.4%。各医疗中心报告发病率差异甚大，与宿主、环境、医院以及历史等综合因素有关。实体器官移植（SOT）NTM医院感染总体发病率不高，低于结核病。不同器官移植NTM感染发病率有差异：肝脏0.04%，心脏0.24%～0.28%，肾脏0.16%～0.38%，肺脏0.46%～8.0%。多发生在SOT后年，少数见于早期；感染NTM有20余种，常见MAC、堪萨斯、嗜血、戈登、海分枝杆菌和快速生长分枝杆菌。②以快速生长NTM最多，亦见慢生长NTM感染，如静脉导管相关感染也可以有MAC，腹膜透析亦见堪萨斯分枝杆菌和戈登分枝杆菌等。③感染源和感染途径复杂多样，除来自医院外，还可以与医疗器材（如心脏人工瓣膜）生产包装过程遭遇污染、血液净化机器设计缺陷（如消毒液管路短路）等有关。④传统和民间治疗以及美容手术并发NTM感染亟待重视。哥伦比亚、法国曾报道民间注射治疗（足医和Mesother-apy）以及韩国采用中医针刺治疗引起NTM感染暴发。美国早年统计隆乳和美容并发NTM感染至少60例。据称有1/5～1/4的美国人一生至少做过一次文身，至2013年11月收集到文身并发NTM感染共114例，报告国家包括美国（最多）、法国、塞尔维亚、瑞士、德国、奥地利、西班牙、英国、以色列和泰国。临床症状发生在文身后1周～6个月；以龟分枝杆菌最常见，其次是偶然和嗜血分枝杆菌；确诊前使用过各种治疗，包括抗生素和激素。目前我国美容行业迅速发展，NTM感染的潜在危险需要引起高度警惕。

【临床表现】

NTM主要侵犯肺部。不同菌种的好犯部位不尽相同，临床表现各异。

（一）NTM肺病  常见症状为咳嗽、咳痰或干咳，或有咯血、乏力、体重减轻、发热、胸痛等，无特征性。分为3种类型：①过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）：由于淋浴或热水浴桶（池）（hot tub）洗澡时吸入含NTM的气溶胶所致，大多为MAC。临床和影像学表现与其他原因所致过敏性肺炎相似；②纤维空洞（类结核）性肺病：主要菌种为MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、蟾分枝杆菌；次要菌种有猿猴分枝杆菌、苏加分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌。以中老年男性多见。临床表现类似肺结核，咯血甚常见，病人常有慢性阻塞性肺病，支气管扩张症或其他慢性肺部疾病。影像学上显示炎性病灶及单发和多发薄壁空洞，纤维硬结灶、球形病灶及胸膜渗出相对少见。病变多累及肺上叶尖段或前段。值得注意的是，支气管扩张易于并发NTM肺病，而支气管扩张亦常合并曲霉相关性肺病，如过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）或慢性肺曲霉病，ABPA常常使用激素治疗，带来治疗矛盾，因此二者的相关性需引起重视。病例对照研究发现，NTM组较无NTM对照组曲霉血清学阳性率显著为高（10/30m.6/61），而且影像学上在 NTM组亦多见有曲霉球、ABPA和慢性坏死性肺曲霉病的征象，经年龄和肺功能校正后仍然存在相关性，这提醒临床应当警惕，避免漏诊，并恰当处理治疗矛盾。③小结节性支气管扩张：见于绝经期后、非吸烟、无基础肺部疾病、痩长体型或有脊柱侧弯或其他胸廓异常的女性。影像学显示中、舌叶柱状支气管扩张、小叶中央性结节和树芽征。有人认为此型为多克隆MAC感染，而纤维空洞型为单克隆MAC。此外亦见脓肿分枝杆菌感染。

（二）NTM淋巴结炎  主要菌种有MAC、瘰疬分枝杆菌；次要菌种为偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌。以颈部淋巴结最常见，亦可累及耳部、腹股沟及腋下淋巴结。多为单侧无痛性淋巴结肿大，常有瘘管形成。

（三）NTM皮肤软组织病  主要菌种有海分枝杆菌、偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、溃疡分枝杆菌；次要菌种包括MAC、堪萨斯分枝杆菌、土地分枝杆菌、耻垢分枝杆菌和嗜血分枝杆菌。局部脓肿多由偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌引起。海分枝杆菌可引起游泳池肉芽肿和类孢子丝菌病。溃疡分枝杆菌可引起Bairnsdale溃疡（在澳大利亚称Searl病，乌干达称Buruli溃疡）。堪萨斯、苏加、嗜血分枝杆菌可引起皮肤播散性和多中心结节病灶。NTM医院感染以皮肤软组织结节和脓肿最常见（均为快速生长分枝杆菌所致）。

（四）NTM骨病  堪萨斯和MAC可引起滑膜、滑囊、腱鞘、关节、手深部和腰椎病变和骨髓炎；土地分枝杆菌可引起滑膜炎和骨髓炎；次要分枝杆菌可致化脓性关节炎，而偶然分枝杆菌和龟分枝杆菌常致牙齿感染。

（五）播散性NTM病  主要菌种为MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和嗜血分枝杆菌；次要菌种为偶然分枝杆菌、蟾分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌。多见于AIDS和其他原因引起的严重免疫抑制病人。临床表现为播散性骨病、肝病、心内膜炎、心包炎和脑膜炎等。

（六）其他NTM病  如MAC引起泌尿生殖系统疾病、偶然分枝杆菌引起眼部、人工瓣膜和手术部位感染；脓肿分枝杆、海分枝杆菌、MAC、龟分枝杆菌等所致中耳炎；偶然分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌所致导管相关性感染亦有报道。

【诊断】

（一）病原学诊断  结核菌培养时应常规进行NTM筛选。标本同时接种罗氏培养基和含对硝基苯甲酸（PNB）或噻吩-2-羧酸肼（TCH）的培养基。若仅罗氏培养基生长，为结核分枝杆菌，若仅PNB或TCH培养基生长则提示NTM，需进一步鉴定。在液体培养系统的培养基中加入NAP（5μg/ml），可抑制结核分枝杆菌生长而不抑制NTM，其结果可资区别。培养阳性的NTM菌株可通过分子生物学方法予以菌种鉴定。

（二）诊断标准

1.NTM感染  健康人呼吸道可以有某些类型NTM定殖，当口腔和呼吸道卫生状况改善后便可消失。同时具备以下两项条件者可诊断为NTM感染：①NTM皮肤试验阳性。②没有组织、器官受到侵犯的证据。

2.NTM病可疑者  重点是那些经正规抗结核治疗无效的结核病患者。①痰抗酸杆菌检查阳性而临床表现与肺结核不相符者。②痰液显微镜检查发现菌体异常的分枝杆菌。③标本分枝杆菌培养阳性，但其菌落形态和生长情况与结核分枝杆菌复合群有异。④初治结核病患者首次分离出的分枝杆菌对抗结核药物耐药。⑤接受正规抗结核治疗无效而反复排菌的患者。⑥经支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌不能阴转者。⑦有免疫缺陷但已除外肺结核的肺病患者。⑧医源性或非医源性软组织损伤或外科术后伤口长期不愈找不到原因者。具备以上条件之一，即为NTM病可疑者。

3.NTM病

（1）NTM肺病：具有呼吸系统和（或）全身性症状，经放射影像学检查发现有肺内病变，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，符合以下条件之一者，结合放射影像学和临床作出NTM肺病的诊断：①痰NTM培养3次均为同一致病菌。②痰NTM培养2次均为同一致病菌，1次抗酸杆菌（AFB）涂片阳性。③支气管灌洗液NTM培养1次阳性，阳性度 以上。④支气管灌洗液NTM培养1次阳性，AFB涂片阳性度 以上。⑤支气管肺组织活检物NTM培养阳性。⑥肺活检见与NTM改变相似的肉芽肿，痰或支气管灌洗液NTM培养阳性。

（2）肺外NTM病：具有局部和（或）全身性症状，经相关检查发现有肺外组织、器官病变，已排除其他疾病，在确保标本无外源性污染的前提下，病变部位组织NTM培养阳性，即可作出肺外NTM病的诊断。

【治疗】

NTM多数治疗是经验性的或者证据级别不高。体外药敏试验目前尚不成熟，仅推荐用于迅速生长的NTM，而对于慢生长NTM常借用结核分枝杆菌标准，但与临床疗效可能不符合，尚不推荐临床广泛应用。病灶范围是重要的参考，局限性非空洞病变可以每周服药3次，而广泛和空洞性病变（不论菌种）通常需要每日用药，起始还可考虑静脉途径给药。大多数NTM疗程要求持续至痰菌阴转后12个月，快速生长NTM感染抗菌治疗疗程可循惯例。复发或补救性治疗患者药物选择和疗程则当个体化。难治性菌种和顽固性病灶如果符合手术指征应考虑手术治疗。

（一）鸟胞内分枝杆菌复合群

1.免疫健全者

（1）过敏性肺炎：激素（改善氧合，加快恢复）、克拉霉素或阿奇霉素（3～6个月），单用或联合，有争议（预后佳，即使不用抗菌药物）。

（2）小结节性支气管扩张：（克拉霉素1000mg/d或阿奇霉素500mg/d，每周3次） [乙胺丁醇（EBM）15mg/kg，每周3次] [利福平（RFP）600mg，每周3次]。

（3）纤维空洞性肺病变或严重小结节性支气管扩张：[克拉霉素500～1000mg/d（体重＜50kg用较小剂量），或阿奇霉素250mg/d] EBM 15mg/（kg·d） RFP 600mg/d±链霉素或阿米卡星（AMK）。

2.免疫抑制者（HIV/ADS）

（1）—级预防：适用于CD4细胞计数＜50～100个/μl的患者。对HAART反应良好、CD4细胞计数＞100个/μl即可停药。首选阿奇霉素1200mg/周或克拉霉素500mg bid，口服；备选利福布汀（RFB）300mg qd或阿奇霉素1200mg/周 RFP 300mg qd，口服。

（2）治疗（经验治疗或目标治疗）：克拉霉素500mg bid EMB 15mg/（kg·d） RFB 300mg qd，口服；备选阿奇霉素500mg/d EMB 15mg/（kg·d）±RFB 300～450mg/d，口服。

（3）二级预防（适用于HIV/AIDS的长期抑制治疗）：预防是必要的。选择克拉霉素或阿奇霉素 EMB15mg/（kg·d）；备选克拉霉素或阿奇霉素或RFB单药治疗。

（二）堪萨斯分枝杆菌  异烟肼（INH）300mg/d RFP 600mg/d EMB（25mg/kg qd×2个月，以后15mg/kg qd×18个月）。如果RFP耐药，可选INH 900mg 维生素B₆ 50mg EMB 25mg/kg qd，口服，再联合磺胺甲噁唑1g tid。直至培养阴性，继续治疗12～15个月。小规模研究显示克拉霉素 EMB RFP亦有效。所有菌株对PZA耐药。在HIV阳性接受蛋白酶抑制剂治疗者，以克拉霉素500mg bid或RFB150mg/d取代RFP。因INH敏感性不一，可用克拉霉素500～750mg/d取代INH，若克拉霉素耐药可用莫西沙星或左氧氟沙星取代。

（三）蟾分枝杆菌  方案未定。可试用大环内酯类 RFP/RFB，或RFP INH EMB，最近研究提示对大多数HIV感染者不需要治疗。

（四）溃疡分枝杆菌  RFP 链霉素（SM）或环丙沙星，疗程8周；亦可RFP 克拉霉素8周，或RFP SM 4周，然后RFP 克拉霉素4周。

（五）戈登分枝杆菌  方案未定。可以考虑RFP EMB 卡那霉素或环丙沙星或利奈唑胺。

（六）嗜血分枝杆菌  方案未定。据报道环丙沙星 RFP 克拉霉素有效，但临床经验有限。外科清创可能是必要的。

（七）海分枝杆菌  克拉霉素500mg bid或米诺环素100～200mg qd，或多西环素100～200mg qd，或SMZ-TMP 800/160mg bid，或RFP EMB，疗程3个月。必要时外科切除。

（八）猿猴分枝杆菌  方案未定。开始4药联合，同播散性鸟胞内分枝杆菌复合群。

（九）瘰疬分枝杆菌  手术切除为主，药物治疗不确定，可以用克拉霉素 氯法齐明±EMB。

（十）日内瓦分枝杆菌  应用≥2种药物联合，如EMB、RFP、RFB、氯法齐明、克拉霉素。环丙沙星无效。

（十一）隐秘分枝杆菌  合理方案未定。可用克拉霉素 EMB 环丙沙星。

（十二）龟分枝杆菌（脓肿亚型和龟亚型）  皮下脓肿切除联合化疗，可选克拉霉素500mg bid口服6个月。阿奇霉素亦有效。在严重播散性病例最初2～6周选择AMK、亚胺培南、头孢西丁、替加环素2～3种联合静脉给药。

（十三）偶然分枝杆菌  理想方案未定。感染灶外科切除。化疗可用AMK 头孢西丁 丙磺舒×2～6周，然后口服SMZ-TMP或多西环素×2～6个月。口服两种敏感药物6～12个月通常有效。

【预防】

HIV/AIDS预防MAC病化疗药物应用如治疗一节中所述。加强灭菌消毒、严格执行医院感染管理规范是预防NTM医院感染暴发的基础。应当在传统和民间治疗以及美容行业进行立法和加强管理。

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