名家访谈 | 任红教授：TAF治疗慢乙肝5年数据显示强效安全，一线优选再获力证
随着3.18全国爱肝日的来临，举国上下掀起了一场场“爱肝护肝、防治结合、遏制肝炎”的主题活动。为了更好地遏制HBV对于感染者的危害，尽可能地消除潜在的疾病风险，新一代口服抗病毒药物丙酚替诺福韦（TAF）发挥着重要作用。近年来国内外权威指南纷纷调整一线治疗推荐，凭借良好的抗病毒效果和骨肾安全性，TAF作为一线强效低耐药药物[1-2]，推荐用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者。在2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，TAF治疗CHB的两项核心临床III期研究——108 & 110研究5年随访数据公布[3]，为其在我国CHB治疗中的进一步广泛应用提供了力证。本刊特邀请重庆医科大学病毒性肝炎研究所所长任红教授针对该项研究结果进行了深度访谈，为广大同道及患者带来关于TAF强效抗病毒、骨肾安全性良好的精彩解析与点评。
Q：众所周知，TAF正是凭借108 & 110两项临床III期研究而入选CHB治疗一线抗病毒药物。近期，我们又看到108 & 110两项研究最新的5年随访数据正式公布，这也是对TAF在抗病毒效力、骨肾安全等方面表现的久经考验。首先，请您为我们介绍一下这次5年随访的研究设计，包括入组人群标准，以及在有效性和安全性两方面各考察了哪些指标？
任红教授：108 & 110两项临床III期研究，均为国际多中心、双盲、随机对照临床试验，本次随访数据共纳入1248名CHB患者（纳入标准为：HBV DNA≥20000 IU/mL，男性ALT>60 U/L，女性ALT>38 U/L，eGFRCG≥50 mL/min，近期影像学检查无肝细胞癌（HCC）证据），入组患者按2:1比例分入TAF组（n=866）或TDF组（n=382），其中TDF组患者180例在第96周、202例在第144周后开放标签，换用TAF进行治疗（见图1）。
图1.108 & 110研究整体设计
不同治疗组患者整体基线特征如图2所示，可看出研究入组患者有着同时覆盖初治及经治患者（核苷（酸）类似物经治患者约占25%）、亚裔比例较高（TAF组中比例79%）、病毒载量均值高（平均值为7 log10IU/mL）和ALT水平高（96%患者ALT超过正常参考值上限/ULN一倍以上）的特点。
2019年我国《慢性乙型肝炎防治指南》扩大CHB患者启动治疗的适应证，将HBV DNA阳性、ALT持续异常（ALT>ULN）且排除其它原因导致ALT升高的慢性HBV携带者纳入抗病毒治疗范围，108 & 110研究人群整体特征与这一适应证对应患者群体相似。
图2.108 & 110研究患者基线特征
两项研究5年分析时的有效性终点为治疗240周的病毒学抑制率（定义病毒抑制为HBV DNA<29 IU/mL），其它有效性终点则包括研究过程中持续评估的ALT复常率、血清学应答、肝纤维化变化、基因型耐药等指标。研究的安全性终点包括不良事件（AEs），LDL-C、淀粉酶升高等实验室检查结果异常，以及各项骨肾安全性标志物的变化。
Q：通过对5年随访数据进行分析，TAF在抗病毒效力、骨肾安全等方面的表现如何？
任红教授：在有效性终点方面，TAF治疗组的5年病毒学抑制率为93%，TDF换用TAF治疗2年或3年的患者病毒学抑制率分别为96%和92%，TAF治疗均实现并维持相似的高病毒学抑制率。
图3.108 & 110研究病毒学抑制状况
按照2018年AASLD最新ALT正常标准（男性患者≤35 U/L，女性患者≤25 U/L）评价，TAF治疗组、换用TAF两年/三年的三组患者，ALT复常率分别为76%、76%和74%，提示ALT治疗可维持CHB患者较高的ALT复常率。
AASLD年会同期公布了108 & 110研究一项亚组分析，该分析共纳入1632名CHB患者，评估患者基线HBV DNA载量对治疗过程中ALT复常的影响，分析结果显示TAF组患者的ALT复常率不受基线HBV DNA载量影响，且对基线低、中、高病毒载量患者，TAF治疗的ALT复常率均高于TDF（见图4）[4]。
图4.108 & 110研究中基线病毒载量不同患者的ALT复常比例
血清学应答方面，TAF或TDF治疗患者5年内的HBsAg消失率均较低（共5例），但HBeAg消失/血清学转换率逐年增加（见图5），FibroTest检查结果显示，大多数患者的肝纤维化维持稳定或有所改善，肝纤维化加重比例约为10%。5年分析报告的随访240周期间，未观察到基因型耐药（表型耐药结果待定），TAF治疗相关耐药的发生率仍然为0。
图5.108 & 110研究的HBeag消失/血清学转换情况
在治疗安全性方面，三个治疗组的不良事件和实验室检查结果异常发生率接近，3-4级不良事件或严重不良事件发生率低，因不良事件停药患者不足1%。肾脏安全性指标显示，TAF治疗5年后患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且TDF经治患者换用TAF治疗后，eGFRCG（见图6）及β2微球蛋白:尿肌酐值（β2M:Cr）等近端肾小管标志物水平，均较换用TAF前有所上升，提示TAF治疗较好的肾脏安全性。
图6.108 & 110研究中患者eGFRCG变化状况
而在骨安全性方面，TAF治疗组的髋/脊柱骨密度相对保持稳定，TDF经治患者换用TAF后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图7），提示换用TAF可能改善TDF治疗导致的骨流失。综合不良事件、实验室检查结果异常发生率和骨肾安全性数据，TAF在强效抑制病毒、耐药仍然为0的基础上，安全性也令人满意。
图7.108 & 110研究中患者髋/脊柱骨密度治疗5年间变化情况
Q：此次关于TAF治疗的5年随访数据分析，对于我们在CHB临床治疗上具有怎样的临床意义？
任红教授：108 & 110研究的5年分析数据，进一步验证了TAF在CHB长期抗病毒治疗中兼具有效性和安全性的“双优”。它不仅为我们在CHB患者的临床治疗上提供了重要的循证医学证据，更为今后进一步优化抗病毒方案奠定了重要的实践基础。除此之外，我们也非常高兴地看到在AASLD 2020年会上公布的多项真实世界研究[5-6]，反映出TAF作为目前国内外指南力推荐治疗用药，已经开始全方位深入CHB治疗，用于情况不同的各种实战环境。相信未来将会有更多反映TAF优势的临床应用数据，指导我们在临床上的应用。
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1.中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].实用肝脏病杂志,2020,23(1):后插9-后插32.
2.Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599.
3.Chan HL, et al. AASLD 2020. Abstract 803.
4.Lim Y-S, et al. AASLD 2020. Abstract 796.
5.Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 779.
6.Zhang YQ, et al. AASLD 2020. Abstract 780.