肿瘤微环境形成生理屏障阻止化疗药渗透进入肿瘤组织，且促肿瘤增殖

肿瘤细胞产生和生活的内环境就是肿瘤微环境（TME），包括肿瘤细胞及其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞，以及细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子，其具备缺氧、慢性炎症及免疫抑制的三项特征，形成十分复杂的机制网络, 对肿瘤的发展产生重要作用。缺氧的程度以肿瘤的中心向外逐渐减弱，缺氧诱导因子(HIF)参与多条免疫抑制的信号通路，还激活HIF-1α/ CXCL12/CXCR4通路，增强CXCR4 细胞对CXCL12的趋向运动, 激活下游多种促癌生物效应；慢性炎症促肿瘤细胞增殖、基质降解和重塑、血管生成及免疫抑制, 促使肿瘤的发生、侵袭和转移。微环境局部信号分子如IL-4、IL-6、IL-10、PGE2、M-CSF和TGF-β, 参与慢性炎症及Th2细胞的形成, 促肿瘤的发生发展；CTLA-4、PD-1/ PD-L1、免疫抑制细胞Treg、MDSC和瘤内血管及吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO) 的异常等, 使得微环境成为机体抗肿瘤免疫反应及免疫干预的“盲区”, 难以有效杀伤肿瘤细胞。

与正常成纤维细胞相比，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控，另一方面，CAFs 自身可以分泌成纤维细胞生长因子（FGF）、基质细胞衍生因子 1（SDF1），MMPs和胰岛素样生长因子 1 （IGF1）等，进一步促进肿瘤生长、血管生成和转移。此外，CAF 激活后可以分泌趋化因子，诱导细胞外基质各细胞类型的募集，构成细胞外基质成分，促进肿瘤血管生成；巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、NK细胞和肿瘤相关中性粒细胞 （TANCells）等肿瘤相关免疫细胞包括，参与肿瘤免疫反应，影响肿瘤微环境，调控肿瘤生长、转移；肿瘤相关脂肪细胞通过分泌脂质、脂肪因子和细胞因子等共同参与构成肿瘤微环境，促肿瘤细胞的粘附、迁移和侵袭，调控炎性反应；肿瘤血管内皮细胞受到肿瘤细胞分泌的多种细胞因子及信号通路的调控，为肿瘤提供生长所需的氧气和营养和肿瘤转移提供途径；在肿瘤微环境中，为肿瘤细胞提供生化成分和基本结构支持的非细胞成分，就是肿瘤细胞外基质（ECM），由胶原蛋白、蛋白多糖、层黏连蛋白和网络连接蛋白等组成，用作细胞间填充物，负责细胞间通讯、参与细胞增殖和粘附的活性物质。

肿瘤基质细胞组分多样性导致肿瘤对化疗不敏感，而肿瘤基质细胞占比和肿瘤增殖、侵袭呈正相关。TME具有使肿瘤细胞抵抗化疗和放疗的能力，通过形成生理屏障阻止化疗药渗透进入肿瘤组织，且促肿瘤增殖。

杨守梅 MD