泽布替尼：第一颗中国“出海”抗癌药诞生记｜高瓴科技观察
泽布替尼——这颗小小的胶囊，2013年诞生于百济神州实验室。这款以BTK为靶点的小分子抑制剂，可用于治疗多种类型的淋巴瘤。
2019年，泽布替尼首次出海：它通过了FDA的批准，成为中国本土自主研发的、第一款在美国获批上市的抗癌新药。
但泽布替尼的旅程仍在继续。2021年6月11日，百济神州在第26届欧洲血液学协会年会（EHA 2021）上宣布，以更好的疗效和安全性，作为后来者的泽布替尼，超越由跨国医药巨头强生研发的同款抗癌药伊布替尼，在头对头III期ALPINE临床试验中取得了优胜。
这是本土研发的创新药首次在头对头试验直接PK中打败欧美制药巨头的进口药物——一次前所未有的胜利。
这是我们的新栏目「高瓴科技观察」。高瓴自创立以来，以科技为驱动的创新一直是我们最为重注的主题。我们既关注细胞治疗、基因疗法、AI制药等前沿创新疗法给生命带来的更多可能；关注芯片、汽车、机器人以及作为基础设施的数据技术日新月异的发展，以及以底层新能源、新材料为驱动力带来的一系列技术变革。
但我们还有更多的好奇。人类何时可以攻克癌症？5G将催生怎样全新的应用场景？机器间的大规模协作是否会成为可能？AI算力的瓶颈将被如何突破？更加聪明的人工智能将如何参与我们的未来？在这个新栏目里，我们将讲述我们关注、参与、以及与大家一样好奇的——这一切的从0到1。
第一期「高瓴科技观察」，我们邀请了“泽布替尼之父”王志伟，请他来讲述这款改变一个患者群体命运的、中国第一颗“出海”抗癌新药是如何诞生的。
“后来居上”的泽布替尼
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王志伟：首先是对靶点的认定。2012年，当时第一代BTK已经进入临床3期，而我们经过研究，认为有机会做出一个对BTK靶点抑制更专一的抑制剂。
BTK这个靶点的存在，它在B细胞淋巴瘤里面起了关键的作用，能够让B细胞淋巴瘤的细胞生长的很快，那我们的工作就是要想办法怎么能够抑制BTK靶点。BTK抑制剂可以通过特异性地与BTK靶点结合，抑制BTK蛋白的功能，因此淋巴瘤的细胞生长就被抑制了。
我们的团队经过很多次筛选，最后选出来的泽布替尼这个分子，内部代号是BGB-3111，也是百济神州化学团队做出的第3111个化合物。药物的成功筛选，只是一个开端。后来经过动物实验等环节的一系列验证，2014年，泽布替尼正式启动了首个人体临床试验。如果经过临床试验的多重验证，证明了它效果的确不错，这款药最终才能够上市，使病人受益。
新药研发的过程异常艰难，人们经常说，做一款新药要用10年，花费10亿美金，一个科学家的职业生涯，其实也没有几个十年。泽布替尼从立项到最后获批，大概用了7年多的时间，已经比较快了，能在这么短的时间中，做出一个给患者真正带来临床益处的新药，我们内心还是非常激动的。
高瓴科技观察：在2012年伊布替尼已经进入临床Ⅲ期的情况下，为什么还要研发BTK抑制剂呢？
王志伟：在百济神州，王晓东院士一直跟我们讲，做项目一定要找出差异化来，要做就得做到最好。这也是我们内部团队决定是不是能立项的一个重要考量。
2012年，当我们看到伊布替尼数据的时候，就发现它的选择性与吸收性是两个有待提高的环节：而选择性越高，药物潜在副作用就越小；吸收性越好，能进入到体内的药物量就会增大，从而能起到更大的疗效。所以当时我们认为，在这个领域中我们是有机会的。
立项后，我们从这两方面入手作为突破方向，在设计分子的时候，就想怎么能够把这个分子做的更立体、更柔软，这样溶解度和穿透性就会更好。在当时选出的一系列化合物中，BGB-3111展现的选择性最好，体内暴露量最高，这也意味着成药后可能带来更好的疗效与安全性，最终选择将它推向了临床。
历时7年，第3111个化合物
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高瓴科技观察：如今泽布替尼是本土创新药的一面旗帜，您被称为“泽布替尼之父”，但在研发过程中肯定经历了无数次失败，能讲讲这段经历吗？
王志伟：泽布替尼BGB-3111于2012年6月份立项，2019年11月在美国批准，期间经历了7年多的时间。在实验室筛选的过程中，有无数化合物被合成，但大部分最后都不能成药，所以其实失败率是非常非常高的，而每个有潜力的化合物最后能不能成药，也需要迈过很多道坎，不是一帆风顺的。
举个例子，我们在拿到3111这个化合物以后，一直想找到结晶的办法。虽然我们已经让CRO来帮我们了，但是都没有成功，最终还是我们自己的化学家找到了结晶条件，最后找到了晶体。这样，3111这个化合物又闯过了一关。
现在我讲这个过程，可能听上去很有趣，但是实际上在实验室的时候，大家都一脸愁容，每天进来就开始琢磨办法，观察有没有长出晶体。其实大家压力都很大，但是好在大家都不放弃。即便别人都没做成，我还要去试，有困难克服困难，最终一定要试出来。当时就是那样的一种心态。
高瓴科技观察：泽布替尼研发成功后，哪个时刻最受触动？
王志伟：2014年泽布替尼在澳大利亚启动临床试验，医生给我们看了一张照片，当时非常触动我，甚至比后来泽布替尼被FDA批准时还激动。照片上，两位头发胡子花白的患者，他们自发地印了一件T恤，上面写着“Living longer with BGB-3111”，脸上的表情都很开心。
在那一刻，我终于感受到，从1996年博士毕业一直到2014年这么久的时间里，我真正等待的就是这个时刻。
高瓴科技观察：近期，泽布替尼在头对头试验中数据表现优于伊布替尼，这意味着什么？为什么要去做这样的试验？
王志伟：在国际上，如果要证明一个药比另一个药更好，最直接的办法，就是做头对头临床试验，直接比较两种药物的治疗效果及副作用。而也是靠这样的头对头试验，才能将治疗疾病的药物推陈出新，治疗方案才能与时俱进。
作为一款后来的药，我们设计泽布替尼之初，就是要解决选择性问题，解决靶点抑制不完全的问题，最终目标就是要看到这个药的效果比之前的更好，安全性要比别人的更高。
但是做头对头试验又有很多困难。第一是花费很高，光是买对照药就要花不少钱；第二是要对自己的药很有信心，因为如果做出来的是负面结果，你就必须要承担永远被别人踩在脚底下的后果。
但如果不做，就没有机会证明我们的药真正比别人好。所以当时内部团队讨论很久，最终我们还是决定坚持去做。
为什么是百济神州
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高瓴科技观察：以泽布替尼为“排头兵”，如今中国新药走向了世界，为什么会发生在百济神州？
王志伟：我是1996年从兰州大学博士毕业，之后到美国范登堡大学做博士后，也是做有机合成的工作。后来我回国的目的就是想要做新药研发，当时中国还是新药研发的“处女地”，所以百济神州成立之后我就心动了，就想看看有没有机会。很有幸在2011年初就加入了百济。
我们整个化学团队，包括我自己，有些同事当时都是降工资过来的，为什么我们这些同事都愿意去加入这个当时还很不起眼的小公司呢？其实就是看团队和创始人理念。
公司及案例之初，我们的目标就是立足中国，着眼全球；我们的视野就是要做创新药研发，要走向全球。所以百济神州到今天的成功和它在创立之初的愿景是分不开的。
百济神州确实也遇到了一个好时代。2015年启动的药审改革促进了整个制药行业的蓬勃发展，国外制药行业人才逐渐回流。另外，我们有秉承长期主义的投资人支持新药研发，我相信，下一个十年中国创新药产业将会继续蓬勃发展。
高瓴科技观察：如果用三个词来概括百济的成功秘诀，是哪三个词？
王志伟：第一个是热爱，我们研发团队特别是当初加入百济神州的这些化学团队成员都非常热爱这份事业。第二是坚持，这是新药研发中非常重要的特质，因为难，因为失败率高，如果没有坚持，就永远做不出创新药。第三个是勇敢，我们公司有一条文化，我们要做的是别人认为不可能的事情，要勇于挑战现状。就是因为王晓东院士和欧雷强先生他们这个“敢”字，这些年里带领着百济神州的这些员工度过了重重难关。到现在，我们自主研发的三款新药都已经上市，已经实实在在地帮助到病人了。
高瓴科技观察：您认为百济神州的研发团队对未来的愿景是什么？
王志伟：我们的目标是做出两种药物，一个是best-in-class，一个是first-in-class。如果说前十年我们更多是做一些已知靶点，落实best-in-class的策略，那么下一个十年中，我们正在向first-in-class开足马力向前走，包括目前在管线中的HPK1抑制剂，我们已经看到了机会。做first-in-class的意义，并不是为了显示我们的能力，而是能够给病人和医生提供更好的治疗手段，解决一些别人无法解决的治疗难题。
未来，我们也希望百济神州能成为中国医药行业的“黄埔军校”，给整个行业输送我们百济神州的人才，带来更多的贡献。
这只是中国新药出海的第一步，高瓴将继续支持更多像百济神州一样的创新药企业，走向世界舞台。
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