狼疮发病或与肠道菌群相关！协和张烜团队发现狼疮患者的肠道菌群具有促炎、致自身免疫亢进特征
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近日，北京协和医院风湿免疫科张烜教授团队在美国风湿病学会官方杂志《关节炎与风湿病》（Arthritis & Rheumatology ）上发表了一篇重磅论文。研究者发现，与正常人相比，未经治疗的系统性红斑狼疮（以下简称狼疮）患者的肠道菌群具有促炎和致自身免疫亢进的特征性改变；富集的菌种部分来自于口腔；两种细菌多肽可通过分子模拟机制触发自身免疫应答，这可能与狼疮发病相关。研究结果提示，狼疮患者肠道菌群的改变与患者免疫异常密切相关；在未来，调控肠道菌群很可能成为狼疮辅助治疗的有效方法。
狼疮是一种以慢性炎症和多器官损伤为特征的、典型的自身免疫性疾病，狼疮患者的自身耐受降低并持续产生自身抗体。狼疮发病过程中复杂的自身免疫应答机制尚未被完全阐明。除了某些特定的遗传因素和环境触发因素可能致病外，肠道菌群对宿主免疫系统的重要调节作用也逐渐引起了科学家的注意，但目前尚缺乏对狼疮患者菌群特征的准确描述及相关致病机制的深入了解。
在本次试验中，张烜团队纳入了117例3个月内未进行治疗或抗生素干预的狼疮患者，采集了他们的粪便和临床信息；同时纳入115例性别和年龄相匹配的健康人作为对照。此外，研究者还采集了52例经过有效治疗后病情缓解（疾病活动度评分显著降低）的患者，进行自身前后对照研究。采集的所有样本都通过鸟枪法宏基因组测序进行肠道菌群的检测，并用经典宏基因组分析方法HUMAnN2进行物种和功能注释，最后进行菌群相关分析。
基于物种层面的分析表明，狼疮患者肠道菌群的多样性显著降低，其中狼疮肾炎患者的降低更为明显；肠道菌群物种组成分布与对照组（健康人）存在显著差异，并且治疗前后相比也有差异。未经治疗的狼疮患者肠道里有6种细菌显著增多、治疗后又显著降低，包括Clostridium sp. ATCC BAA-442, Clostridium leptum, Atopobium rimae, Shuttleworthia satelles, Actinomyces massiliensis 和 Bacteroides fragilis。
研究也发现，狼疮患者肠道菌群所介导的功能与对照组也存在差别，且功能差异比物种组成差异更为显著。在未经治疗的狼疮患者中，支链氨基酸的合成、肌醇降解和硫胺素（维生素B1）合成通路显著降低、治疗后才得以恢复；LPS合成通路显著上调、治疗后减少。
研究提示，肠道菌群的改变情况通过现有的临床检验指标就可能间接检测出来。多因子分析表明，不论是在狼疮患者还是健康人中，血肌酐水平都能解释肠道菌群整体物种组成的个体差异。此外，研究者还发现，狼疮患者部分异常的肠道细菌丰度与某些狼疮重要临床指标也存在显著关联。这说明肠道菌群很可能参与了狼疮的发生发展环节，尤其是肾功能改变的狼疮患者。
通过对狼疮小鼠的粪便进行宏基因组检测，并将结果与狼疮患者的数据进行比较，研究者发现肠道菌群介导的精氨酸、色氨酸和支链氨基酸等相关代谢异常在狼疮患者和小鼠中存在共性。故这些菌群相关通路很可能参与了狼疮进展的重要环节，是未来自身免疫领域菌群相关功能验证可探索的方向。
有趣的是，部分在狼疮患者肠道里显著增高并“兴风作浪”的标志菌种其实是“惯犯”。此前研究表明，在前述六种狼疮患者肠道富集的细菌中，有三种细菌与口腔炎症的发生也密切相关。研究者纳入了一个新的健康人队列，采集他们口腔唾液宏基因组数据，并进行菌株的SNP特征分析。结果提示，狼疮患者肠道富集的部分菌种更类似于口腔菌株的SNP特征，也就是说，狼疮肠道富集菌很可能来源于口腔。
最后，研究者还找到了肠道菌群参与狼疮发病的直接证据。研究者汇总了那些与狼疮密切相关的菌种，将其基因组与已被证实为狼疮自身抗原表位的肽段（从免疫表位数据库中获得）进行BLAST比对，并用体外实验来验证这些与自身抗原表位高度相似的细菌肽是否可激活狼疮患者的淋巴细胞，产生炎性反应。研究者发现，Odoribacter splanchnicus和Akkermansia muciniphila细菌产生的肽段不仅分别与狼疮特征性自身抗原Sm抗原和Fas抗原的表位高度相似，还可分别激活CD4+T细胞和B细胞，即二者可能通过分子模拟机制参与狼疮的发生发展。
北京协和医院张烜教授带领研究团队深耕肠道菌群/代谢与自身免疫疾病领域近十年，在该领域取得了突破性进展。团队使用高精度全基因组测序并进行深度信息挖掘，系统阐述了主要的自身免疫疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎患者的肠道菌群特征，并在国际上首次同时进行口腔和肠道微生物菌群宏基因组的关联分析，揭示微生物菌群在人类重大、慢性、非感染性疾病中的作用机制和临床意义。
在本次研究中，张烜团队的研究通过大样本、无治疗干预的临床队列研究加深了对狼疮肠道菌群特征的理解，并提出了异常肠道菌群参与狼疮疾病进展的一些可能机制。狼疮患者肠道菌群特征的全面解析和相关机制的进一步探索，将有助于菌群相关辅助治疗在自身免疫性疾病领域的开发和应用。
本文通讯作者：张烜