结直肠癌的分子分型与治疗策略选择
随着高通量测序技术的快速发展及免疫治疗相关临床研究的不断深入，肿瘤研究由“病理时代”跨入了“基因组学时代 ”，因而传统的结直肠癌的分类方式已经不适应精准治疗的需求了。新的分子分型与免疫分型已经受到临床医生的广泛的重视 。今天我们就来聊一聊结直肠癌的分子分型与治疗策略选择。
一、结直肠癌的分子分型
CMS1-MSI免疫型
此型占14%，组织学常伴有大量的淋巴细胞浸润，常见于女性，肿瘤多位于右半结肠，直肠癌罕见，以中低分化为主。常伴有微卫星不稳定状态、CpG岛甲基化、BRAF突变率高及高频突变常见，复发以后生存时间短。有研究表明结直肠癌中的肿瘤免疫细胞浸润与预后相关，但具体相关性尚不明确。目前已知的对肿瘤有抑制作用的免疫细胞包括ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤Ｔ细胞、经典树突状细胞、Ｍ１型巨噬细胞、Ｎ１型中性粒细胞对肿瘤有促进作用的免疫细胞包括 ＣＤ４＋ 淋巴细胞、ＣＤ２５ ＋ 淋巴细胞、调节性树突状细胞、 髓系树突状细胞、 Ｍ２型巨噬细胞、Ｎ２ 型中性粒细胞。肿瘤细胞可释放ＴGＦ-β，抑制自然杀伤细胞的活性，在肿瘤发 生的早期，自然杀伤细胞具有保护作用，但肿瘤生长到可被检测出的体积时，自然杀伤细胞则不再发挥保护作用。
CMS1-MSI免疫型肿瘤因为有强的免疫原性，高表达 CTLA4、PD-1、PD-L1等免疫检查点分子，是免疫治疗的适合人群，而EGFR通路通常处于低活性或抑制状态，对抗EGFR靶向治疗不敏感。
CMS2-经典型
此型具有较高体细胞拷贝数变化、Wnt及Myc通路激活常见，此型多位于左半结肠，直肠癌所占比例高，病理上多表现为中、高分化的复杂管状结构。具有较高体细胞拷贝数变化、Wnt及MYC通路激活常见。符合经典的结直肠癌“腺瘤-腺癌”模型，CMS2结直肠癌约占全部结直肠癌的40％。其主要特征是Wnt信号通路的下游靶点(尤其是APC基因)高频突变和ＴP53 基因高频突变，符合“APC基因突变-腺瘤-TP53基因突变-腺癌”的模型。此类肿瘤的免疫原性较低，但患者整体预后较好，即使是在复发以后，其预后也优于其他类型的肿瘤 。
CMS2-经典型肿瘤因为具有EGFR配体的高频扩增或过表达，抗EGFR抗体靶向治疗通常可延长患者的生存时间。Wnt信号通路的激活与Myc的扩增，常常需要使用表观遗传学的药物。而针对HER2的扩增，联合抗EGFR可能会有更好的疗效 。KRAS、NRAS、BRAF 和PIK3CA 均为野生型的肿瘤（也称四阴性肿瘤，约占CRC患者的30%），对EGFR抑制剂的治疗反应性更好。四阴性肿瘤对靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）联合抗EGFR单抗的双重治疗特别敏感，这两种药物通过不同机制抑制 EGFR，对于EGFR胞外结构域突变的肿瘤，双重EGFR靶向治疗同样有效。另外，在四阴性肿瘤的患者源性异种移植模型（patient-derived xenograft，PDX）中，同时抑制EGFR 和 MEK能明显减少获得性耐药。对于RAS野生型的肿瘤，尽早给予EGFR 和 MEK 抑制剂治疗，能显著增加这条信号通路完全阻断的机会，减少获得性耐药。
CMS3-代谢型
此型约占13%，多位于右半结肠，病理学上多表现为中、高分化的乳头状肿瘤，具有显著的代谢失调特征，是结直肠癌分子亚型中唯一存在KRAS基因高频度突变的亚型，并以KRAS基因突变为主要特征。CIMP CpG 岛甲基化表型（CpG island methylator phenotype，CIMP）和CIN染色体不稳定性（chromosome instability，CIN）的水平较低、30%的个体还具有 MSI特征。CMS-3-代谢型肿瘤的免疫原性同样较低，但患者整体预后较好 。KRAS基因是指南中少见的对治疗有指导意义的基因，在临床实践中，ＫRAS基因突变预示着预后较差以及靶向药物西妥昔单抗治疗无效。
CMS4-间质型
此型占23%，以直肠癌为主，就诊时多为晚期，具有较高体细胞拷贝数变化，更为重要的是，该种亚型常有上皮-间充质转化（EMT）相关基因的上调、血管生成、TGF-β信号通路及间质重建通路的激活，并表现出高复发性和更低的存活率。此型的主要特征为肿瘤相关成纤维细胞CAFs（cancer-associated fibroblasts）浸润邻近肿瘤组织及肿 瘤干细胞化。此型结直肠癌中，可见CAFs浸润肿瘤间质。肿瘤间质的CAFs 主要有两个来源，肿瘤细胞可招募成纤维细胞，并可进一步分泌细胞因子促进成纤维细胞分化，形成肿瘤纤维组织。肿瘤组织中也有大量的炎症细胞浸润，如Treg细胞、MDSCs、单核细胞和Th17细胞等。肿瘤细胞可诱导CAFs产生大量的IL-6，而IL-6是一种高度特异性的筗血管肉皮细胞生长因子，可增加血管的通透性、诱导细胞外基质变性、促进血管细胞迁移和增殖 。
CMS4-间质型肿瘤虽然RAS基因多为野生型，但是由于细胞常表现为间质细胞表型，因此对抗EGFR治疗产生原发性耐药。该型肿瘤相关血管生成异常激活，促进了定植的转移肿瘤细胞增生和生长。抗血管生成药物贝伐单抗针对转移性结直肠癌的一线或二线治疗，可以明显改善总生存期。