关于肾病治疗药物，大家经常听到关键词，“降压药（RAS阻断剂）”、“糖皮质激素”、“免疫抑制剂”...小伙伴们可能也发现了，“生物制剂”这个不太熟悉的名词，也越来越频繁的被提到。一些肾病患者已经通过应用生物制剂，获得了病情缓解。今天，我们有请北京大学第一医院肾内科徐大民医生，跟小伙伴们聊聊，目前肾内科应用最多的一种生物制剂---利妥昔单抗。
利妥昔单抗是个什么药？
虽说利妥昔单抗在肾内科应用还比较“新”，但利妥昔单抗已经不是新药了。它于1997年，被美国FDA批准上市，用于癌症治疗，其商品名为美罗华。2000年进入中国，这是第一个靶向治疗癌症的单克隆抗体。这就要提到，这些患者们可能共同面临的问题：B淋巴细胞。正常情况下，B细胞是捍卫我们健康的卫士。当人体遭遇外来敌人时，比如病毒、细菌，B细胞会产生特异性抗体，把敌人打跑。B细胞由骨髓中造血干细胞分化而来，从幼稚阶段长大，并不断克隆扩增，成熟之后聚集在各个淋巴组织，组成我们免疫系统的一部分。一些肿瘤患者，却在细胞发育的过程中，出现了大量错误克隆扩增的B细胞；而许多肾小球肾炎患者的B细胞，本来应该把矛头对准外来敌人，却分不清敌我，在人体遇到细菌、病毒感染、接触毒物等诱因或无明显诱因下，B细胞反应失误。参与致病性抗原抗体免疫复合物的形成、补体的异常激活，攻击自身肾脏组织。因此，理论上来说，针对B细胞的药物，既可以治疗一些因B细胞出问题的癌症，比如非霍奇金淋巴瘤，也可以治疗部分慢性肾病。利妥昔单抗就是专门耗竭B细胞的生物制剂。它可以非常精准的结合B淋巴细胞表面的CD20分子，CD20分子是B淋巴细胞一个特殊标记，类似于帽子，从而使B淋巴细胞被人体清除。
哪些肾病用利妥昔单抗效果好？
特发性膜性肾病
特发性膜性肾病，也叫原发性膜性肾病。针对不同进展风险的膜性肾病，治疗方案不一样，低危患者我们一般可以保守治疗和等待病情自发缓解。
而对于进展风险为高危和极高危的特发性膜性肾病患者，通常需要用到免疫抑制方案。如果这部分患者的肾功能正常或接近正常的话，倾向于用利妥昔单抗作为一线免疫抑制治疗。传统免疫抑制方案是激素 环磷酰胺或环孢素或他克莫司。而利妥昔单抗治疗相关的毒性要比环孢素小，而且缓解时间更长。
对于进展风险是中危的患者，大多数建议首先尝试利妥昔单抗，如果因为经济原因无法使用的话，糖皮质激素和环磷酰胺联用、或者环孢素也是合理选择，都是中危患者的首选方案。
原发性FSGS
原发性FSGS的患者，如果在激素治疗期间、减量中或者停止激素治疗后两个月内复发，即激素依赖的患者，在尝试过环孢素、他克莫司、 吗替麦考酚酯(MMF)治疗后仍然反复复发，我们可以尝试利妥昔单抗。
但是在激素抵抗的FSGS患者中，利妥昔单抗的疗效不太好，一般不建议尝试利妥昔单抗。
微小病变
微小病变首先的一线方案是激素。对于激素依赖，反复复发的这些患者，如果在应用了环磷酰胺和环孢素治疗后还是复发，这时候可以考虑利妥昔单抗。
同样和FSGS一样，对于激素抵抗的微小病变患者，利妥昔单抗没有很好的疗效，一般不用。
膜增生性肾小球肾炎
对于有潜在病因的膜增生性肾小球肾炎患者，在乙肝、丙肝、白血病、狼疮等原发疾病治好后，肾脏可能康复。
如果没有潜在的病因，即原因不明（特发性）的膜增生性肾小球肾炎，当激素和MMF治疗失败，重复肾脏活检提示存在活动性的肾炎时，利妥昔单抗也可以作为治疗的一个选择。
上面说了利妥昔单抗能治的肾病类型后，我们说说利妥昔单抗疗效不好的肾病。IgA肾病
虽然从机制上来说，利妥昔单抗是可以去除引起IgA肾病进展的自身抗体。
但迄今为止的现实研究表明，利妥昔单抗对IgA肾病缺乏疗效。
例如这项2017年的临床研究，随访了34个IgA肾病的患者一年的时间，结论令人遗憾，利妥昔单抗没有显示出任何效果，这说明IgA肾病可能有更多未知的机制需要未来研究。
所以，目前的数据不推荐IgA肾病的患者使用利妥昔单抗。
以上是比较常见的利妥昔单抗在肾病里的使用情况，还有一些情况就不一一列举了。
利妥昔单抗有什么副作用？
可能大家会觉得，既然是治癌症的药，那是不是和其他抗癌药一样，利妥昔单抗副作用会比较大呢？总体来说，利妥昔单抗副作用不算很大，不过它也并不是没有副作用，我们一起来了解一下它的常见副作用。1）输液反应，用利妥昔单抗需要在医院输液，输液可能出现一些输液反应。比如头疼、发热、发汗、皮疹、恶心、瘙痒、鼻塞、背痛、轻度的舌头或喉咙肿胀，在首次给药30分钟-2小时内出现这些症状的概率最高，不过别担心，这是可以处理的，大部分人能完成整个疗程的输注。比如出现荨麻疹、反复咳嗽、喉咙紧缩感，提示可能是过敏，立刻停止输液，并且采取一些紧急处理。因此，输美罗华期间，为了安全起见，医生必须观察患者的反应，患者需要住院一天。B细胞是免疫系统的重要组成，因此，消灭了它们，也会增加患者严重感染的几率，注意防范可能使乙肝病毒激活。虽然比较罕见，但有可能发生。因此，所有患者都需要乙肝筛查，如果出现肝炎再度激活，患者需停用利妥昔单抗。另外要注意的是，在用药期间，不要接种“活”疫苗：在使用利妥昔单抗的过程中，不建议接种活疫苗，包括麻疹，腮腺炎，风疹（MMR），卡介苗（BCG），口服小儿麻痹症，轮状病毒，天花，黄热病，水痘，带状疱疹，口服伤寒疫苗和鼻流感疫苗。对于非活疫苗，建议利妥昔单抗治疗开始前提前4周以上接种。怀孕相关，怀孕期间除非是严重危及生命的情况，一般不用利妥昔单抗。PS：如果大家有更多肾病用药方案的问题，请下载肾上线APP，可以申请徐大民医生做你的线上管理医生。Rituximab (intravenous) including biosimilars of rituximab: Drug information- UpToDateRituximab: Principles of use and adverse effects in rheumatoid arthritis - UpToDateEvaluation and treatment of membranoproliferative glomerulonephritis – UpTodateTreatment of idiopathic membranous nephropathy – UpToDateTreatment of primary focal segmental glomerulosclerosis – UpToDateTreatment of minimal change disease in adults – UpToDateTreatment and prognosis of IgA nephropathy- UpToDateSiligato R, Cernaro V, Nardi C, et al. Emerging therapeutic strategies for minimal change disease and focal and segmental glomerulosclerosis. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(11):839-879
