肾癌治疗小结 读书笔记
人体的肾和肺，与软组织肉瘤关系密切而神秘，五六十种类型的软组织肉瘤，绝大多数，要向肾癌和肺癌借药。研究肾癌和肺癌，对肉瘤有重要的参考借鉴意义。
详见：
肺癌，之前已专门写文，小结其分类用药情况，详见：
今天来小结一下肾癌。
肾癌，起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，又称肾细胞癌，或肾腺癌，简称为肾癌，ＲＣＣ。
肾癌泌尿系统的肿瘤中，肾癌发病率仅次于膀胱癌，居第2位。
肾癌，包括起源于泌尿小管不同部位的各种肾细胞癌亚型，但不包括来源于肾间质的肿瘤和肾盂肿瘤。
早在1883年德国的病理学家Grawitz，根据显微镜下看癌细胞形态类似于肾上腺细胞，提出肾癌是残存于肾脏内的肾上腺组织起源学说，故我国改革开放前的书籍中将肾癌称为Grawitz瘤或肾上腺样瘤。
直到1960年才由Oberling根据电子显微镜的观察结果，提出肾癌起源于肾的近曲小管，才纠正了这个错误。
肾癌的病因未明。已经明确的与肾癌发病相关因素有遗传、吸烟、肥胖、高血压及抗高血压治疗等有关。
肾癌总体的5年生存率达到74％，但晚期有转移者，５年生存率，仅为12％。肾癌的基础研究、前期诊断、临床治疗、以及药物开发，近年来，进展挺快。
０１肾癌十大分类
据世卫组织，肾癌主要分为10个类型，其中透明肾细胞癌最常见，约占肾肿瘤的80%，乳头状肾细胞癌(I型和II型)占7%，肾嫌色细胞癌占2%左右，其它类型在2%以下，未分类的约有3%。
１、透明肾细胞癌（CCRCC）
２、乳头状肾细胞癌（PRCC）I型和II型
３、肾嫌色细胞癌（CRCC）
４、多房囊性透明肾细胞癌
５、Bellini集合管癌
６、肾髓样癌
７、Xp11易位ＴＦＥ３相关性肾癌
８、神经母细胞瘤伴发癌
９、黏液性管状及梭形细胞癌
１０、尚未分类的肾细胞癌
０２肾癌临床诊断
大多数肾癌患者，是由于健康查体时发现的无症状肾癌，这些患者占肾癌患者总数的50%～60%以上。
有症状的肾癌患者中最常见的症状是：腰痛和血尿，少数患者是以腹部肿块就医诊出。
10%～40%的患者出现副瘤综合征：高血压、贫血、体重减轻、恶病质、发热、红细胞增多症、肝功能异常、高钙血症、高血糖、血沉增快、神经肌肉病变、淀粉样变性、溢乳症、凝血机制异常等改变。
20%～30%的患者可由于肿瘤转移所致的骨痛、骨折、咳嗽、咯血等症状就诊。
０３肾癌相关突变基因
无论是遗传性，还是偶发病人，癌症的发生都和基因突变有关。
VHL基因：其突变不仅与家系性的CCRCC有关，而且70%以上的散发性CCRCC也带有VHL突变，是目前肾癌中突变率最高的肾肿瘤抑制基因。
PBRM1基因：主要与CCRCC有关。在CCRCC中的突变率达40%，仅次于VHL基因。
FLCN基因：约50%的Birt-Hogg-Dubé综合症病家族有肾癌历史，有34%的BHD病人得了肾癌，且这一数据可能会随年龄而增高。
除上述主要突变基因外，还有FH、TSC1/TSC2、MET、SETD2、BAP1、JARID1c/KDM5C、UTX/KDM6A、NF2、MLL2、CUL7和BRTC等基因与肾癌发病存在一定的关联。
另外，mTOR通路，也是现在常用的肾癌预后分子标记，这条通路的主要成员有PI3K、AKT和mTOR，受体酪氨酸等激酶激活PIK3，PIK3进一步激活AKT，接着AKT激活mTOR复合物1(mTORC1)，并同时抑制TSC1/TSC2复合物，从而导致P70-S6活化，致使随后的蛋白合成和细胞增生。
（PI3K/AKT/mTOR pathway）
０４肾癌早期诊断标志物
诊断肾癌需要进行实验室检查、影像学检查和病理学检查。
实验室检查的目的是作为对患者术前一般状况、肝肾功能以及预后判定的评价指标，主要包括尿素氮、肌酐、肝功能、全血细胞计数、血红蛋白、血钙、血糖、血沉、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶等。
目前，尚无公认的可用于临床诊断肾癌的肿瘤标记物。肾癌的临床诊断主要依靠影像学检查，确诊则需病理学检查。
常用影像学检查项目包括：胸部X线片（正、侧位）、腹部超声、腹部CT、腹部MRI检查，PET或PET-CT检查一般很少用于诊断肾癌，多是用于晚期肾癌患者以便能发现远处转移病灶或用于对进行化疗、分子靶向治疗或放疗患者的疗效评定。
对未行CT增强扫描，无法评价对侧肾功能者应行核素肾血流图或静脉尿路造影检查。
有下列三项内容之一的肾癌者应该进行核素骨显像检查：
1.有相应骨症状。
2.碱性磷酸酶高。
3.临床分期≥Ⅲ期。对胸部X线片上显示肺部有可疑结节或临床分期≥Ⅲ期的肾癌患者应进行胸部CT扫描检查。对有头痛或相应神经系统症状的肾癌患者还应该进行头部MRI、CT扫描检查。
由于影像学检查诊断肾癌的符合率高达90%以上，而肾穿刺活检病理检查诊断肾癌的价值有限，所以通常不做肾穿刺活检检查。但对影像学诊断难以判定性质的小肿瘤患者，可以选择行保留肾单位手术或定期（1～3个月）随诊检查。
对年老体弱或有手术禁忌证的肾癌患者或不能手术的晚期肾癌且需能量消融治疗（如射频消融、冷冻消融等）或化疗的患者，治疗前为明确诊断，可选择肾穿刺活检获取病理诊断。
０５肾癌的治疗
对局限性或局部进展性（早期或中期）肾癌患者，手术为主。对转移性肾癌（晚期）应采用以内科为主的综合治疗方式。
外科手术治疗肾癌通常是首选治疗方法，也是目前被公认可治愈肾癌的手段。对早期肾癌患者可采用保留肾单位手术（保留肾脏的手术）或根治性肾切除术。这些手术可以采用腹腔镜手术或传统的开放性手术进行。
对中、期肾癌患者通常采用根治性肾切除术，这类手术通常采用开放性手术进行。
对年老体弱或有手术禁忌证的小肾癌（肿瘤直径≤4cm）患者可选用能量消融（射频消融、冷冻消融、高强度聚焦超声）治疗。
对于不能耐受手术治疗的肾癌患者通过介入治疗的方法进行肾动脉栓塞可起到缓解血尿症状的作用，这是一种姑息性治疗方法。
目前，早期和中期肾癌患者手术后尚无可推荐的辅助治疗方案用来有效预防复发或转移。
晚期肾癌应采用以内科治疗为主的综合治疗。外科手术切除患侧肾脏可以起到明确肾癌的类型和减少肿瘤负荷的作用，可以提高免疫治疗（如干扰素-α）或靶向治疗的有效率。
2005年12月美国FDA先后批准了索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、贝伐株单抗联合IFN-α、依维莫司、帕唑帕尼、阿昔替尼以及厄洛替尼等靶向方案，用于转移性肾癌患者的一线或二线治疗。
当前针对肾癌的药物治疗，传统单抗，贝伐珠单抗，依旧为临床主力，而当下大热的免疫治疗PD-1，临床研究非常火热。
小分子靶向药，依维莫司、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、卡博替尼等，已在肾癌临床治疗中得到疗效证实。
Tivozanib
Tivozanib，一种血管内皮生长因子（VEGF）受体1，2和3的抑制剂，用于一线治疗进展期成人晚期肾细胞癌患者，或未使用过VEGFR和mTOR抑制剂、细胞因子治疗后进展的晚期肾细胞癌患者。
最初是由协和发酵麒麟开发，2007年AVEO医药获得该化合物亚洲以外所有地区权利。
2015年12月，AVEO与EUSA Pharma达成协议，后者获得欧洲，南美，亚洲，部分中东国家和南非地区tivozanib用于治疗晚期肾细胞癌的专有权。
2017年8月获欧洲EMA批准。
Lenvatinib （乐伐替尼）
乐伐替尼，一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的结合模式，可选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体激酶活性，此外还可抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关的酪氨酸激酶。
该药适用于复发或进展性及放射性碘难治的分化型甲状腺癌、与依维莫司联用治疗晚期抗血管生成治疗后的晚期RCC和无法切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗。
该药由卫材开发，2015年2月获FDA批准，2015年3月获日本PMDA批准，2015年5月获欧洲EMA批准，商品名为Lenvima®。2018年9月，卫材和默沙东宣布中国NMPA已批准仑伐替尼（乐卫玛®）上市，单药在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌患者。
Nivolumab（纳武单抗）
纳武单抗，由Ono和BMS联合开发，一种全人源单克隆抗体，作为程序性死亡受体1（PD-1）阻断剂，能结合PD-1并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用。其中，肾癌方面获批的适应症为晚期或转移性肾细胞癌。
2014年7月获日本PMDA批准，2014年12月获FDA批准，2015年6月获EMA批准，2018年6月获中国批准上市，由小野制药在日本地区销售，百时美施贵宝在美国、欧洲和中国销售，商品名为欧狄沃®。
Cabozantinib（卡博替尼）
卡博替尼，一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗进行性、转移性甲状腺髓样癌（MTC），肾细胞癌和肝细胞癌。最初由Exelixis公司开发，2016年2月Exelixis授权益普生在美国、加拿大和日本以外地区商业化和进一步开发适应症的独家授权，并于2016年12月将加拿大地区纳入授权范围。2017年2月，Exelixis授权武田在日本商业化和进一步临床开发的独家授权。该药2012年11月获FDA批准上市，2014年3月获EMA批准上市。
在2018ESMO大会上，Cabozantinib治疗转移性肾透明细胞癌（mRCC）的两项研究结果公布。CABOSUN研究（NCT01865747）110名患者和METEOR（NCT01835158）306名患者的数据显示对mRCC其无进展和总生存率均优于依维莫司和舒尼替尼。
Axitinib（阿昔替尼）
阿昔替尼，血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子（PDGF）酪氨酸激酶抑制剂，用于一次既往系统治疗失败后的晚期肾细胞癌的治疗。
由辉瑞开发，2012年1月获FDA批准，2012年6月获日本PMDA批准，2012年9月获EMA批准，2015年4月获中国批准，商品名为Inlyta®。
Ipilimumab（伊匹木单抗）
Ipilimumab，一种全人源IgG1κ型单克隆抗体，结合CTLA-4，增加T细胞的活性和增殖能力。该药批准的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤、与纳武利尤单抗联用治疗中低风险既往未治疗的晚期肾细胞癌。该药由BMS开发，2011年3月美国获得批准，2011年7月欧洲获得批准，2015年7月获日本批准。
Pazopanib（培唑帕尼）
培唑帕尼，一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于有既往化疗经历患者的晚期肾细胞癌和晚期软组织肉瘤的治疗。由GSK开发，2009年10月获美国FDA批准，2010年6月获欧洲EMA批准，2012年9月获日本PMDA批准，2017年2月获中国批准。
Temsirolimus（替西罗莫司）
替西罗莫司，mTOR受体特异性抑制剂，它能干扰肿瘤细胞内调控增殖、生长以及存活的蛋白生成。虽然替西罗莫司自身具有活性，在体内也可能被转换成雷帕霉素。因此，它的活性更多的倾向于是调控代谢而不是作为前体药物。
适用于治疗晚期肾细胞癌和套细胞淋巴瘤。由辉瑞开发，2007年5月获FDA批准，2007年11月获欧盟EMA批准，2010年7月获日本PMDA批准。
Sunitinib（舒尼替尼）
舒尼替尼，多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移的多重作用。该药用于治疗胃肠道间质瘤（GIST），晚期肾细胞癌（RCC）和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。由辉瑞开发，2006年1月获美国FDA批准，2006年7月获欧洲EMA批准，2008年4月获日本PMDA批准。
Sorafenib（索拉非尼）
索拉非尼，一种激酶抑制剂，能同时抑制多种存在肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号传导，血管生成和细胞凋亡的细胞内激酶（c-CRAF, BRAF和突变型BRAF）和细胞表面激酶（KIT, FLT-3, RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, and PDGFR-ß）。
该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌。
由拜耳和Onyx联合开发，2005年12月获美国FDA批准，2006年7月获欧洲EMA批准，2008年1月获日本PMDA批准。
Bevacizumab（贝伐珠单抗）
贝伐珠单抗，一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子（VEGF）特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合，以抑制肿瘤血管生成。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。由基因泰克开发，2004年2月获美国FDA批准，2005年1月获欧洲EMA批准，2007年8月获日本PMDA批准，2010年2月获中国批准。
Everolimus（依维莫司）
依维莫司，mTOR抑制剂，用于治疗肾细胞癌，目前作为防止器官移植排斥反应的免疫抑制剂。由Novartis开发，2003年7月在瑞典获批，2007年1月获日本PMDA批准，于2009年3月获美国FDA批准，2009年8月获欧洲EMA批准。
0６晚期肾癌治疗的新进展
１、PD1抗体联合伊匹木单抗
２、PD1抗体联合抗血管生成药物(乐伐替尼、卡博替尼、阿西替尼以及贝伐单抗等)进行增敏
３、ＰＤ-Ｌ１联合阿昔替尼：
2019年02月14日 美国制药巨头辉瑞（Pfizer）与合作伙伴默克（Merck KGaA）联合宣布，美国FDA已受理PD-L1肿瘤免疫疗法Bavencio（avelumab）的一份补充生物制品许可（sBLA）并授予了优先审查资格。
该sBLA申请批准Bavencio联合酪氨酸激酶抑制剂Inlyta（axitinib，阿昔替尼）用于晚期肾细胞癌（RCC）患者的治疗。FDA已指定该sBLA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年6月。
在美国，FDA于2017年12月已授予PD-L1的Ａ药，Bavencio+Inlyta一线治疗晚期RCC的突破性药物资格。
在886例新诊晚期RCC患者中开展，评估了Bavencio联合Inlyta（axitinib，阿昔替尼）用于一线治疗时，相对于Sutent（索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼）的疗效和安全性
Sutent由辉瑞研制，是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。该研究的主要目的是证明Bavencio+Inlyta组合疗法在PD-L1阳性晚期RCC患者中延长无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）方面是否优于Sutent。
该研究的完整结果已在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上公布。结果显示：与Sutent相比，Bavencio+Inlyta组合疗法在PD-L1阳性（表达水平≥1%）患者群体中将疾病进展或死亡风险显著降低39%（中位PFS：13.8个月 vs 7.2个月；HR=0.61[95%CI:0.475-0.790]，p＜0.0001）、在整个研究群体中将疾病进展或死亡风险显著降低31%（中位PFS：13.8个月 vs 8.4个月； HR=0.69 [95%CI:0.563-0.840]，p=0.0001）。客观缓解率（ORR）方面，Bavencio+Inlyta组合疗法是Sutent的2倍多（55.2% vs 25.5%）。
更重要的是，Bavencio+Inlyta组合疗法的疗效与患者预后无关，在预后好、中、差患者群体中均表现一致。