近年来，乳腺癌领域涌现出许多新型治疗药物，以HER2为靶点的新兴药物不断带来疗效惊喜。DS-8201是其中最受关注的一个，将抗HER2治疗和ADC类药物再次推向新的高峰。而在今年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS），乳腺癌ADC治疗领域，DS-8201不仅公布了DESTINY-Breast01的更新数据，还发布了一系列的临床研究方案，包括与T-DM1、化疗等标准治疗方案头对头比较的DESTINY-Breast05、06研究以及多种与免疫治疗、内分泌治疗、化疗等联合的方案在HER2阳性、HER2低表达乳腺癌中探索的DESTINY-Breast07、08研究等。在此，我们邀请山东省肿瘤医院王永胜教授，为我们解读已公布的相关摘要内容，更多详细数据敬请期待SABCS开幕后的详细报道。DESTINY-Breast01数据更新，获得HER2阳性晚期乳腺癌最长PFS，达到19.4个月2019年第42届SABCS上，Ian Krop教授公布了DESTINY-Breast01研究的主要数据，该研究同步发表在NEJM杂志上。
图1. DESTINY-Breast01研究同步发表于NEJM
DESTINY-Breast01是一项开放标签、单组、多中心的II期临床研究，旨在评估DS-8201在经T-DM1治疗后病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。研究的主要的终点是独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）。关键次要终点包括疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、持续缓解时间 (DoR) 、无进展生存期（PFS）和安全性。
图2. DESTINY-Breast01研究方案和SABCS 2019公布数据的随访截止日期
DESTINY-Breast01研究纳入的184例患者，这些患者100%接受过曲妥珠单抗治疗，100%接受过T-DM1治疗，65.8%接受过帕妥珠单抗治疗，99.5%接受过全身系统治疗，平均接受针对晚期疾病治疗线数为六线。结果发现，独立评审委员会评估的ORR为60.9%，其中，6.0%患者完全缓解（CR），54.9%患者达到部分缓解（PR），大部分患者的肿瘤大小相比基线时有缩小。DCR为97.3%，CBR为76.1%，中位至缓解时间为1.6个月。
图3. DESTINY-Breast01首次公布数据时，患者客观缓解率达到60.9%，中位PFS达到16.4个月
对于这些平均经过六线治疗的患者而言，这一研究结果无疑是非常振奋人心的，也为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新希望。而在今年的SABCS大会上，DESTINY-Breast01研究的长期随访结果也已经公布。
从公布的数据来看，在经过20.5个月的随访后，目前仍旧有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治疗，ORR达 61.4%，DoR达20.8个月，DCR 97.3%，PFS 19.4个月，12个月时总生存（OS）率85%，18个月时OS率74%，目前OS数据成熟度35%，初步中位OS 24.6个月，安全性数据与既往报道相一致。
表1. DESTINY-Breast01数据更新，中位PFS达到19.4月
这一结果表明，即使是经过6线治疗失败后的HER2阳性晚期乳腺癌患者，DS-8201依旧展现出了令人惊艳的ORR、DoR及PFS。对于HER2阳性的晚期乳腺癌，曲妥帕妥双靶的一线治疗可以获得18.7个月的中位PFS，是目前疗效最好的一线治疗方案。但DS-8201在该研究中，长达19.4个月的中位PFS，是目前针对晚期患者的临床试验中取得最长的PFS，未来应用于更早线值得期待。同时，该研究中的DoR长达20.8个月，显示出DS-8201的疗效持久性，这可能为OS带来显著获益。OS数据虽未成熟，但在这样一个重度经治的患者人群中，74%的患者OS达到一年半；初步的数据分析显示，50%的患者OS超过2年，同样令人印象深刻。
表2. HER2阳性晚期乳腺癌抗HER2治疗主要研究数据
DS-8201的Ⅰ期研究显示，其不仅对HER2高表达乳腺癌患者疗效显著，对HER2低表达乳腺癌患者也有较好的疗效。在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，DS-8201治疗后经病理确认的客观缓解率（cORR）达到了37%，mPFS达到了11.1个月。此前的临床前研究中发现，DS-8201和PD-1单抗之间的联合方案可以进一步提高DS-8201的疗效。为了进一步验证DS-8201联合方案的有效性，研究人员招募了52名晚期乳腺癌患者，其中部分患者为HER2高表达但T-DM1治疗失败的患者，部分患者为HER2低表达、标准治疗方案失败的患者。主要研究终点为cORR，次要终点包括DoR、DCR、PFS、OS、安全性等。结果发现，在HER2高表达的晚期乳腺癌患者中，DS-8201联合纳武利尤单抗的cORR达到了59.4%；而在HER2低表达的晚期乳腺癌患者中，同样达到了37.5%。同样地，在HER2高表达和低表达的患者中，DCR分别达到了90.6%和75%，研究中位DoR在HER2高表达和低表达患者中均未达到，中位PFS分别为8.6个月和6.3个月。总的来说，无论是HER2高表达还是低表达的晚期乳腺癌患者，这项研究结果都很好的重现了DESTINY-Breast01的结果，在重度经治的乳腺癌患者中，DS-8201展现出非常高的响应率和令人振奋的疗效，初步证明了联合方案的安全性和有效性。人工智能精准预测HER2低表达乳腺癌患者能否从DS-8201治疗中获益自首个HER2靶向药物问世，并显著改善HER2阳性乳腺癌患者预后，乳腺癌也成功进入了分子靶向治疗新时代。传统观念认为，接受HER2靶向治疗的前提是正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态，这不仅有利于指导后续靶向药物的选择，还有助于判断患者的预后。但这一检测标准在用于新型ADC药物获益人群指示时却存在明显不足。例如，DS-8201在HER2低表达人群的治疗中也展现出巨大的潜力，因此如何更好地识别HER2低表达的获益人群就成为病理科值得探索的课题。此次SABCS会议上Mark Gustavson教授等人通过人工智能（AI）基于深度机器学习创造了一个全新的HER2评价标准——QCS评分（Quantitative Continuous Score，定量连续评分）。此项研究针对DS8201-A-J101研究入组的151例晚期乳腺癌患者，通过对肿瘤细胞的细胞膜、细胞质和细胞核进行检测，形成深度学习机器模型，并进一步使用专业病理学家的标注对AI进行训练。结果显示，AI得出的QCS评分相比于传统的HER2表达水平检测可以更好地预测患者从DS-8201治疗中获益的程度，尤其是HER2低表达患者。QCS评分可以进一步将HER2低表达患者分为QCS评分高和QCS评分低的患者。此前的研究发现，对于HER2低表达人群，DS-8201的ORR约42%，中位PFS为11个月。而在QCS高评分患者中，ORR和PFS进一步提高到53%和14.5个月；相应QCS低评分患者中，ORR和PFS分别只有24%和8.6个月。然而值得注意的是，A-J101研究中入组的是中位7.5线的HER2低表达人群，对于这些重度经治的患者来说，即使QCS低评分的患者，24%的ORR和8.6个月的PFS依然说明DS-8201是一种值得期待的治疗方案。这一研究结果，首次证实了基于AI病理的QCS评分可以有效预测HER2低表达患者从DS-8201的治疗中获益的程度。AI数字化病理的出现无疑成为除了基因检测以外精准诊断精准治疗的另一利器。DS-8201在早期和晚期，HER2阳性和HER2低表达，全面布局乳腺癌除了上述研究外，此次SABCS大会还公布了一系列DS-8201正在进行的III期临床研究。包括万众瞩目的DS-8201和T-DM1在HER2阳性新辅助治疗后有残留浸润性乳腺癌患者中头对头比较的DESTINY-Breast05研究，以及在内分泌治疗失败后的HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者中，对比DS-8201与化疗的DESTINY-Breast06研究。此外，DS-8201分别联合度伐利尤单抗、帕妥珠单抗、化疗或DS-8201联合度伐利尤单抗 化疗在晚期或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者中的Ib期系列探索研究DESTINY-Breast07；DS-8201联合卡培他滨、AKT抑制剂capivasertib、阿那曲唑、氟维司群以及度伐利尤单抗 化疗在晚期HER2低表达乳腺癌患者中的系列探索研究DESTINY-Breast08也在进行中。这意味着，DS-8201不仅在向更早线的标准治疗方案发起挑战，而且在向早期乳腺癌进军；不仅在HER2阳性乳腺癌颇具信心，而且在HER2低表达乳腺癌中也广泛布局。同时还在积极探索多种不同方案的联合可能，包括在HER2低表达人群中，与内分泌治疗、AKT抑制剂、PD-L1 化疗的各种联合方案。未来，期待DS-8201能为更多的乳腺癌患者带来治疗希望。
