在世界范围内，血压升高是心血管疾病(CVD)和相关并发症的主要危险因素。据估计，心血管疾病的并发症每年可导致约1070万人过早死亡，是威胁人类生命安全的重要因素。先前的研究表明，全基因组关联研究(GWAS)和外显子组序列关联研究(EAWAS)已经确定了超过1000个bp相关的单核苷酸变异(SNVs)与血压升高有关，显示了其复杂的、可遗传的、多基因的特性。其中大部分常见的SNV对血压影响较小。而大多数报道的非编码SNVs也由于常见变异之间的连锁不平衡(LD)，从而对解释特定因果基因的作用有限。2020年11月23日，英国剑桥大学JoannaM. M. Howson、伦敦玛丽女王大学Patricia B. Munroe等研究人员合作在国际学术期刊《自然—遗传学》上发表了题为“Discovery of rare variantsassociated with blood pressure regulation through meta-analysis of 1.3 millionindividuals”的文章，通过对130万人进行荟萃分析，发现与血压调节相关的稀有变异。
DOI: 10.1038/s41588-020-00713-x作者在先前的研究基础上，对可能的基因型SNV进行EAWAS和RV-GWAS (RV-GWAS)分析，以识别与血压特征、高血压(HTN)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和脉压(PP)等相关变异的单变分析和基于基因的检测方法。
结果表明，在多达130万参与者的荟萃分析中，研究人员发现了106个与血压相关的新基因组区域和87个稀有（次等位基因频率≤0.01）变异BP关联，其中32个位于新的BP相关基因座和55个是已知BP相关区域内独立的BP相关单核苷酸变体。此外，罕见变体（编码率为44％）的平均效应是普通变体效应的约8倍，这表明在新的和已知的基因座（例如GATA5和PLCB3）上存在潜在的候选因果基因。
新BP相关（a：EAWAS和RV-GWAS中基因组显著性BP相关SNV的富士图，b：维恩图，显示106个新BP基因座在分析BP特征上的重叠，c: VEP对已知和新区域的所有已鉴定的罕见变异体进行功能注释；d：在BP相关SNV的转换上，MAF与效应估计的对比图）此外，BP相关变体（包括稀有和常见）在胎儿组织的活性染色质区域富集，这可能在成长中将胎儿发育与BP调节联系起来。而用Mendelian多变量随机研究分析评估先生BP与中风的因果关系时结果表明， 收缩压对所有脑血管疾病类型的影响最强，对大型动脉中风的影响最为深远。血压对心因性栓塞中风（CE）的影响最弱，这可能反映心房颤动在CE风险中的作用大于血压。
这项研究证明了稀有变异分析在鉴定候选基因中的作用，其结果突出了潜在的治疗靶标。参考资料：
[1] Discovery of rare variants associated with bloodpressure regulation through meta-analysis of 1.3 million individuals
