中枢弥漫大B细胞淋巴瘤并脑膜瘤一例

患者女，48岁，4个多月前(2015年7月)出现头晕、头痛，为隐痛，于外院行头颅MRI提示颅内多发占位(图1，2)，就诊于贵州医科大学附属医院，于2015年11月27日行“开颅大脑多发病损切除术”，术中脑膜边缘一约1cm×1cm大小肿瘤组织，与正常组织分界较清，无明显血供；脑室旁肿瘤约3cm×2cm×2cm，血供较丰富。术后患者症状无明显缓解，仍感头晕、头痛，伴行走不稳，交流抵触，体查表情淡漠，行走不稳，右侧肢体肌力IV级，余无阳性体征。术后病理(2015年12月4日)：脑室旁肿瘤：弥漫大B细胞淋巴瘤，侵袭性；免疫组化结果：CD20、CD79a、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、B淋巴细胞瘤(bcl)-2、bcl-6、多发性骨髓瘤癌基因(MUM-1)、CD10均阳性，CD3、CD30、CD45RO、角蛋白(CK)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、少突胶质细胞转录因子(Olig-2)、神经元核抗原抗体(NeuN)、核转录因子(NF)、人类上皮膜抗原(EMA)均阴性，细胞增殖核抗原Ki-67增殖指数约95％，标记支持弥漫大B细胞淋巴瘤诊断；脑膜肿瘤：脑膜瘤(纤维型，WHO I级)；免疫组化结果：人波形蛋白(vimentin)、人类上皮膜抗原(EMA)、孕激素受体(PR)、S-100蛋白阳性(+)，脊髓性肌萎缩(SMA)、CK、GFAP、肌间线蛋白(desmin)阴性(-)，CD34：+-，细胞增殖核抗原Ki-67增殖指数约3％，标记支持脑膜瘤诊断。术后头颅MRI平扫+增强示(2015年12月15日)：(1)“中枢淋巴瘤”术后改变，右侧侧脑室后角、左侧侧脑室及右侧额叶异常强化灶(右侧侧脑室后角：33mm×42mm；右侧额叶：14mm×11mm)；(2)术区积液，并周围脑膜明显强化。考虑脑膜瘤病灶处未见异常(图3)，术后淋巴瘤处病灶未能完全切除(图4)，脑脊液蛋白：128g/L。诊断为：(1)中枢弥漫大B细胞淋巴瘤术后残留，国际预后指数评分(IPI)2分；(2)脑膜瘤术后。予化疗：利妥昔单抗：375mg/m2，600mg化疗第1天(d1)；甲氨蝶呤(MTX)：3.5g/m2，5.8g静脉滴注d2，4-6h滴完；替莫唑胺：150mg/m2/d，250mg，口服d2-6；14d/周期。化疗3周期后患者头晕、头痛，行走不稳、交流抵触症状消失。查体：表情正常，行走正常，双侧肢体肌力、肌张力正常。复查MRI(图5)：(1)“中枢淋巴瘤”术后改变，右侧侧脑室后角、左侧侧脑室及右侧额叶异常强化灶较前明显缩小；(2)术区积液较前缩小。疗效评价为部分缓解(PR)，考虑患者较年轻，且3周期化疗结束未达完全缓解(CR)，将化疗方案调整为利妥昔单抗+MTX+替莫唑胺+阿糖胞苷(Ara-C)(Ara-C：2g/m2，2g每12小时1次，d2，余化疗药剂量同前)，14-21d/周期，拟行3周期，脑脊液未见淋巴瘤细胞，未行鞘内注射。目前患者化疗中，头晕、头痛，行走不稳、交流抵触症状消失，查体：表情、行走正常，双侧肢体肌力、肌张力正常。

讨论

原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的恶性肿瘤，绝大多数为弥漫大B细胞淋巴瘤，PCNSL约占非霍奇金淋巴瘤的2％-3％，约占CNS恶性肿瘤的4％。年龄、卡氏评分(KPS)、血清乳酸脱氢酶(LDH)、肿瘤部位、脑脊液蛋白水平均是影响其预后的因素，Bcl-6的表达与其预后不良相关。此患者不良预后为病变位于脑实质深部和脑脊液蛋白质升高，IPI评为2分，原发性脑膜瘤是临床上常见的颅内肿瘤，其发生率占颅内肿瘤的5％-20％。中枢淋巴瘤与脑膜瘤同时发生，目前尚少见文献报道。CNS肿瘤的诊断手段有影像学(MRI、CT、PET-CT)、腰穿脑脊液(常规、生化、细胞学)及病理组织学。PCNSL的诊断主要依靠脑立体定向活检、脑脊液检查，眼部受累者可行玻璃体活检，必要时开颅手术活检证实。CT和MRI仍是目前诊断脑膜瘤的主要影像学手段。此患者术前CT、MRI均提示颅内多发占位。术后明确诊断为中枢弥漫大B细胞淋巴瘤并脑膜瘤。本例最终通过手术确诊。

PCNSL因病变浸润性强，手术并不能使患者受益，故一般不主张手术切除肿瘤，作为诊断淋巴瘤手段之一。MTX是治疗PCNSL最为有效的化疗药物，通常给药剂量为1-8g/m2，其中3.5g/m2的疗效与安全性相对较好，被推荐为常规剂量。研究表明，含大剂量MTX(HD-MTX)的多药联合化疗优于HD-MTX单药化疗。Salamoon等的II期单臂研究采用“HD-MTX3g/m2 dl+Ara-C 3g/m2每12h1次 d1+替莫唑胺150mg/m2 d2-6，共6个周期”的化疗方案，结果客观缓解率达100％，CR率85％，5年总生存率为77％，中位无进展生存期为37个月，中位总生存期为64个月；40例患者中，5例出现III-IV度血液毒性。这些研究证实了替莫唑胺在PCNSL治疗中的疗效。利妥昔单抗治疗PCNSL的精确作用还有待确认，由于其难以通过血脑屏障，在脑脊液中的浓度约为外周血的0.1％。但对于复发的PCNSL，利妥昔单抗单药治疗可达到33％的影像学缓解率，且无严重毒性反应，表明血脑屏障的损伤可能使得药物能到达肿瘤细胞。脑膜瘤的治疗以手术切除为主，良性脑膜瘤理论上手术全切可以治愈。但是，WHO I级脑膜瘤全切除后(Simposon I-III级)有7％-20％的复发率，WHO II级和WHO III级全切后复发率高达39％-79％，Simposon I级切除的患者复发率明显低于III级切除的患者，说明手术时残余在肉眼外的肿瘤细胞是复发的主要根源。考虑该患者的治疗兼顾淋巴瘤及脑膜瘤，故采用“利妥昔单抗+MTX+替莫唑胺”方案化疗，3周期后疗效评价为PR，考虑患者较年轻，评效未达CR，调整方案为“利妥昔单抗+MTX+替莫唑胺+Ara-C”，预计3周期，3周期化疗结束评价疗效。