Angew：构建无环四取代氟立体中心的新途径-α氟酮的曼尼希不对称加成
背景介绍
众所周知，氟元素在药物结构中普遍存在，具有特殊的生物学效应。在全球众多的上市药物中，含氟药物超过200个，约占到上市药物的25%，而且近10年含氟药物的数量上升了10%。2018年美国FDA批准的38种小分子药物中，18种为含氟药物，如用于治疗1型人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的Biktarvy、治疗非转移性去势抵抗前列腺癌的Erleada（Apalutamide）。
将氟原子及含氟基团引入药物分子中已成为现代医药行业提高药品质量、发现高效新药不可缺少的手段。与其他卤原子相比，氟原子具有完全不同的化学性质，如独特的电子结构、最强的电负性以及与氢原子相近的原子半径，因此氟原子的引入会使得药物分子的生物活性及生物选择性发生改变。由于氟的独特性质，药物分子在引入氟原子后其药代动力学性质也会发生相应改变：分子构象得到控制，邻近官能团的pKa得以调节，细胞膜通透性发生改变，母体化合物的代谢稳定性增强[1]。目前，这种氟掺入策略的进一步实施受到化学家可利用的合成方法的限制。引入氟的新方法，特别是那些以立体选择性方式引入氟的新方法需求很迫切。
构建含无环四取代氟立体中心药物的优势
虽然近年来环四取代氟立体中心的催化引入取得了重大进展，但类似的无环四取代氟立体中心的生成仍是一个重大挑战。在应对这一挑战的过程中，一种新型转化方法应运而生，即在催化不对称曼尼希反应中使用氟化烯醇盐。生成的β-氟胺显示具有重要的药理特性,已经被证明可以减少肾毒性[2]，减少靶细胞中P质子泵对药物的外排[3]，与非氟化胺类似物相比，也减少了离子通道不必要的脱靶抑制[4]。因此，药物分子中引入氟原子已成为药物合成及研发的一种新趋势。除了被纳入9种已批准的药物、73种实验或研究药物之外，专利文献中还广泛发现了β-氟胺这一片段，并在最近用于治疗丙型肝炎的畅销药物索伐他韦（sofosbuvir）中占主导位置(见图一)。尽管曼尼希反应很有吸引力，但含有氟原子的供体需被两个可降低烯醇化质子pKa的吸电子基团（electron-withdrawing Group，EWG）高度激活方可进行下一步反应，因此，受限于氟原子供体的特殊性质，关于形成含氟原子的四取代立体中心的不对称催化的文献鲜有报道。目前，氟原子供体限制于少数几种化合物，如氟化1，3-二羰基化合物，α硝酸酯类化合物，α磺酰基酮类化合物，α三氟甲基胺类化合物以及α芳基酮类等具有强吸电子基团的化合物，而关于无环低亲核试剂作为氟原子供体的氟原子引入方法在文献报道中则十分罕见，是氟原子引入药物分子中的一大挑战。
图1 具有β-氟胺结构的活性药物分子
构建含氟四取代立体中心的不对称曼尼希反应的探索
相对于非环类底物，对应的环类底物对催化系统的要求显著降低。在使用环化亲核试剂时，几何约束烯醇类化合物成单一的几何构象，这就导致在环化烯醇类供体和亚胺类受体反应时，催化剂仅需要控制反应的表面选择性即可。然而，在非环酮类供体中，自由键的旋转使得烯醇类化合物存在两种可能的几何构型，为了在这些具有挑战性的无环底物中获得高选择性，催化剂不仅需要在加成步骤中提供高水平的表面选择性，而且还必须在供体烯醇化过程中表现出对烯醇化几何结构的精细控制。对此，前人进行过相应研究。（见图2）研究报道了利用无环底物反应得到可控构型的无环烯酮，使用2-氟丁苯酮的例子中，由于烯醇的几何构型控制不好，得到的曼尼希加合物的非对映比为令人失望的3:1。
图2 利用α氟酮作为氟供体形成四取代氟立体中心的曼尼希加成反应
▼探索最佳反应条件
鉴于前人工作的基础上，耶鲁大学的Jacob S. Tracy等人从无环乙烯基α氟酮作为底物进行探索，在10% mol 的Zn/Pro苯酚催化剂的催化作用下与Cbz保护的1.2个当量的亚胺进行反应，得到具有73%产率以及56%ee值以及6:1的dr值的曼尼希加成产物（entry1）。为提高加成反应的立体选择性，Jacob S. Tracy等人对催化剂进行微小的改善，将催化剂中C2位上的对称取代基转化为缺电子的非对称取代基，使得曼尼希加成产物的立体选择性显著提高，到达99%ee(entry2)。为降低反应的dr值，Jacob S. Tracy等人将亚胺上的保护基由Cbz更换为Boc，提高dr值效果显著（entry3）。为提高收率，作者探索不同的反应溶液后发现，四氢呋喃和二乙醚在1：2存在的情况下，加成产物收率高且不影响反应的立体选择性以及dr值（entry8）。
图3 最佳反应条件的筛选过程
▼验证底物的普遍适用性
经过一系列探索得到反应的最佳条件后，为探索反应的普遍适用性，Jacob S. Tracy等人对底物的不同位置进行了变动，相关产物见图4。探索发现，R1位置的取代基不仅局限于简单的甲基，较长的直链烷基以及空间位阻较大的支链烷基均具有良好的反应性（5-20），并且，支链的体积并不会对反应的产率以及dr值产生影响。此外，实验证明芳基取代的R1也具有良好的反应性。芳香环、芳杂环、甚至烷基链在乙烯基端的R2 上进行取代（9-12），与亚胺反应所得产物均具有良好的收率及立体选择性。值得注意的是，在烯酮β位有取代基团时，反应的耐受性十分不好，然而当其α位存在溴时，可使反应的立体选择性、收率以及dr值显著提高至98%ee, 13:1dr（13）。在该反应中，乙烯基溴对烯酮的α位进行修饰，从而使底物得以进行金属催化的交联反应。当R2是芳香环时，无论在环的哪一个位点进行取代，均不会影响反应的收率及ee值（14-15,19-20）。当R2或R3处的芳环取代基4位存在烷氧基时，可观测到反应的收率以及立体选择性十分良好，但由于底物存在额外的配位位点竞争性的与催化剂进行结合，使得底物的非立体选择性水平降低（16-17）。
为进一步探索反应的普适性，对另一亚胺类底物的不同位点的取代基也进行了变换，包括芳香类、异芳香类、乙烯基类甚至环烷基类亚胺。无论取代基如何改变，对反应的收率及立体选择性均无影响。
图4 底物普遍适用性的探索
在确定乙烯基氟酮作为曼尼希反应中氟原子的绝佳供体后，研究者考虑吸电子能力强于乙烯基的炔基氟酮在相同条件下是否也具有良好的反应性。为此经过一系列实验发现，部分炔基氟酮也可很好的参与曼尼希反应，反应产物及相关反应结果见图5。对于α-branched酮、烷基和芳基在R1进行取代均能产生优秀的收率和立体选择性。硅基保护的末端炔烃(22-26)和芳基炔烃(27)也表现出相似的反应活性。值得注意的是，Boc和Cbz保护的亚胺都可以在不影响选择性的情况下参与反应。由此可以看出，酮的不饱和度越高，反应活性也显著提高，但并不是影响反应选择性的因素。
图5 炔基氟酮构建四取代立体中心氟的曼尼希加成反应
▼反应产物的衍生化反应
该Mannich反应产品丰富的官能团，可以被用于一系列的分子修饰或官能团转换。虽然酮的不饱和基团对反应活性很重要，但其饱和产物可以通过钯催化的氢化反应保持构型情况下高收率获得(图6,产物31)。同样,对于Boc保护的胺在Brønsted酸性条件下，可以保持α手性碳构型不变脱除氨基保护基，同时不影响乙烯基氟酮的主链结构 (产物32)。化合物13的溴化乙烯基在Lipshutz条件下成功与苯硼酸进行了钯催化的交叉偶联反应，也同时保持了乙烯基卤化物的双键构型。最后，胺基和炔基并存的化合物27可以在金催化的6-内环化反应中形成取代的二氢吡啶酮34，收率达到78%。
图6 衍生化产物
▼反应高选择性的可能机理
产品的绝对和相对立体化学可以通过碳碳键形成过程中优先形成了椅式过渡态来解释(图7)。研究者建议的过渡态是(简化利用L1 C2-对称配体), 亚胺以两点配位的方式结合到对面的两个锌原子中心，底物乙烯基氟酮的互变异构体烯醇式分子要么以Z构型的烯醇化形式(TS-I)要么以E构型的烯醇化形式 (TS-2)，从后面接近亚胺基团。由于可以最小化烯醇式分子和大BOC保护基之间的1,,3-二轴的张力，该反应优先形成Z型烯醇式分子过渡态，因此生成了具有高立体选择性的产物。
图7 保持选择性的可能的过渡态
综上所述，研究者已经建立了一种在支链化的无环乙烯基、炔基氟酮和亚胺之间进行的，直接的、不对称的曼尼希加成反应，并取得良好收率及立体选择性的方法，经实验证明，该反应方法条件温和、底物适用性广泛且过程简单易行。与之前在该领域中依赖于多个吸电子基团进行高度激活的氟取代亲核试剂的工作不同，该方法在曼尼希反应中利用简单的无环氟酮，开创出一种合成β-氟胺的新型方法，在分子中以立体选择性的方式引入四取代氟立体中心，对新型含氟药物分子的研发具有重大意义。
药明康德化学服务部氟化学平台介绍
如上所述的方法可以丰富化学家们氟化反应的工具箱，解决部分化合物合成立体选择性高的氟化物的需要，而药明康德化学服务部氟化学平台经过长期大量的合成实践，积累了多种经济、高效的氟化反应经验，能够缩短反应步骤，减简化纯化方法，降低合成成本，提高合成效率，以下是一部分氟化学平台合成能力介绍，更多的合成定制需求请发邮件到contact@labnetwork.com咨询。
1）羧基转化为三氟甲基：一步反应，缩短反应步骤，降低成本；脂肪族和芳香族的羧酸都能被四氟化硫氟代，对于不同的底物可通过改变条件调节产物中P1和P2的比例。
2） 特殊位置羟基的氟代：选择合适的氟化反应条件避免醇在氟代过程中的消除产物，产物易于分离；常规氟代试剂对于环上或者苄位，叔丁位的羟基氟代以消除为主，收率低，纯化过程复杂低效，使用四氟化硫可以有效避免消除副反应，显著提高收率，而且四氟化硫成本较DAST 要低很多。
3）能够进行β位有酯基及芳基酮的氟代，提高反应收率：对于β位有吸电子基团的羰基直接氟代，常规氟代往往反应副反应多，没法分离出产品，但使用四氟化硫可以高收率的得到目标产物；对于α位有大基团或者吸电子基团的羰基，常规氟代一般是不反应的，使用四氟化硫可以轻松的制备这一类化合物。
4） 磺酰氟和五氟化硫基团的合成：能够一步氟化硫酚或者二硫化物生成五氟化硫，副产物是磺酰氟，该反应仅适用于含有较强吸电子基团的底物。
注：所有图片来源于参考文献
参考文献
[1] B. M. Trost, J. S. Tracy, T. Yusoontorn, C.-I Hung, Angew. Chem. Int. Ed., doi.org/10.1002/anie.201913927
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