可治性罕见病—扩张型心肌病

一、疾病概述

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy,DCM）是一组以左心室扩大，收缩功能降低为特征的心肌疾病。本病可因感染，免疫，代谢，心肌缺血，中毒及遗传等因素所致^[1,2]。发病率为1.2-1.2/10万，婴儿的发病率高于年长儿。既往研究认为多数DCM继发于持续性病毒感染和自身免疫反应^[3,4]。对特发性DCM进行家系研究发现5%-10%，且近年的研究发现有家族史的比例逐步增高，提示遗传因素是DCM的重要病因。目前家族性DCM连锁分析已定位了26个连锁染色体区段，发现了超过60多个致病基因，主要包括心肌肌节蛋白基因、Z盘蛋白基因、细胞骨架蛋白基因、钙调控蛋白基因肌其他基因^[5,6]。但与肥厚性心肌病相比，DCM病例中基因突变的检出率较低。对成人DCM进行了14个相关基因检测，发现总的基因突变检出率近27%，每种基因突变检出率在0.3%-5.9%。

二、临床特征

根据临床表现可分为成人型及婴儿型。成人型主要见于年长儿，起病缓慢，早期可无明显症状，或剧烈运动后感到心慌气促。中期心功能减退逐渐加重，疲乏，心悸，气促明显，可伴有下肢水肿，肝大，心率失常。晚期出现心率衰竭症状，多数有心律失常，肺底部细湿啰音，肝大，腹水，黄疸，下肢水肿，有时伴肺循环或体循环栓塞表现。婴儿型主要表现为急慢性心力衰竭，气急，喂养困难，生长发育迟缓，体重不增，食欲缺乏，6个月以下婴儿较常见，病死率高。

三、诊断

根据典型的临床表现及实验室影像学检查可以明确诊断。X线胸片检查可见心脏扩大，左心室为主或全心扩大，肺淤血明显，可伴少量胸腔积液积左下肺不张。心电图常无特异性，窦性心动过速最常见，可以低电压及显著的ST-T改变。有时伴早搏，I度房室传导阻滞，束支传导阻滞等。超声心动图检查可见左心室明显扩张，左心室心肌菲薄，左心室收缩幅度弱，左心室射血分数及缩短分数明显下降。

四、鉴别诊断

1．左冠状动脉起源肺动脉

发病率约1/30万，左冠状动脉起源于压力又低又系静脉血的肺动脉，临床常表现为发育迟缓，气促，多汗少尿；X线检查提示心脏普遍增大；心电图检查提示Q波深宽，T波在avL及左心前导联倒置，左心室或双室大；心超检查示左心室扩大，左心室收缩幅度弱，左心室射血分数及缩短分数明显下降，但可见右冠状动脉扩张，肺动脉内见异常的左冠状动脉反向血流。心导管造影检查显示主动脉根部无左冠状动脉，主动脉造影常显示通过右冠侧支血管供应左冠，并反向灌注肺动脉使肺动脉早期显影。

2．心肌炎

是由于感染或其他原因引起的弥漫性或局灶性心肌间质的炎性细胞浸润及心肌纤维坏死或退行性变。临床症状轻重不一，大多先有上呼吸道感染症状，然后又心悸，胸闷，面色苍白，严重者有烦躁，气促，皮肤厥冷或花斑，血压下降等休克，心力衰竭表现。X线可见心脏扩大，肺水肿。心电图可有与体温不相称的窦性心动过速，低电压及ST -T改变及传导阻滞等心律失常较多见，且常有动态变化；心肌生化标记物心肌型肌酸激酶( CKMB)，肌钙蛋白增高；心超见心脏扩大，左心室明显，左心室射血分数及缩短分数下降。

3．主动脉缩窄

由于主动脉弓蛱部管道细小导致左心室后负荷增高，使左心室扩张肥厚，在新生儿及婴幼儿期常表现为心力衰竭症状，可有发育迟缓，气促，多汗；年长儿表现为上肢高血压，下肢血压比上肢低。X线检查提示心脏轻度扩大或无明显扩大；心超检查示左心室扩大或肥厚，左心室收缩功能尚正常或略低，胸骨上窝切面常可探查到缩窄部位。心脏CT、MRI、心导管造影可以清晰判断缩窄部位。

五、治疗

1．药物治疗

(1)基础药物。

地高辛的口服洋地黄化量为：≥2岁，0.03～0.04 mg/kg;<2岁，0.05～0.06 mg/kg，取剂量的1/4～1/5量，每日早晚分2次服用，维持6个月以上，至病情稳定。其次，可根据情况应用利尿剂，如氢氯噻嗪1—2 mg/(kg·d)，分2～3次服，螺内酯1～3 mg/(kg·d)，分2～3次服。两者联用，每周用4天，停3天。急性心力衰竭发作时，可用呋塞米，每次1～2 mg．静脉或肌内注射，反复用时需注意水电解质失衡。血管扩张剂的应用，根据心脏负荷情况选择应用动脉或静脉扩张剂，前者如酚妥拉明，1～2 μg/(kg.min)静脉滴注，适用于肺动脉高压者，后者如硝酸异山梨醇酯，每日0.5～1.0 mg/kg，分3次服，适用于肺淞血者，重症可用动静脉扩张剂，如硝普钠，0. 5～8μg/(kg·min)，静脉滴注。

(2)神经内分泌拮抗剂。

β-受体阻滞剂：近来研究表明，β-受体阻滞剂除通过上调β-受体密度，改善交感神经活性，降低心肌耗氧量来改善DCM患者心功能外，可能通过影响细胞因子和心肌基因表达发挥作用。美托洛尔剂量初始为0.2～0.5 mg/(kg·d)，分两次，2～3周内逐步递增至最大耐受量为2.0 mg/(kg·d)，分2次服，疗程8周～6月以上，乃至数年。非选择性β-受体阻滞剂卡维地洛初始剂量0.08 mg/( kg·d)，分2次服，逐步递增，平均维持量0.46 mg/(kg·d)，长期应用。卡维地洛能选择性降低冠状窦去甲肾上腺素水平降低心脏交感活性指数，而美多洛尔不能降低冠状窦去甲肾上腺素水平，实际上提高中心静脉去甲肾上腺素水平。通过观察卡维地洛减少全身和心脏局部去甲肾上腺素水平，而美多洛尔无类似变化，提示卡维地洛通过阻断外周的β2-肾上腺素受体发挥交感抑制效应。

血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)：贝那普利初始剂量0.l mg/(kg·d)，l周逐步递增至每日0.3 mg/(kg·d)，疗程6个月以上，至心脏缩小，心功能正常为止。其他也可用依那普利，0.08～0.1 mg/(kg·d)，日服1次，或用卡托普利，0.2—4.0 mg/(kg·d)，分2次服，疗程同上。

血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂：可拮抗AngⅡ的作用，可阻断ACE及糜酶两条途径，故阻断ACE的作用更有效，但无抑制缓激肽降解作用。

醛固酮受体拮抗剂：常用为螺内酯可抗细胞外基质重构，12.5 mg/次，2次/d，疗程2周～3个月，适用于重度心衰水肿者，症状缓解后停药。不良反应为高血钾及肾功能不全。

(3)重组人生长激素(rhGH)：小剂量减量法治疗，可改善心肌不良性重塑，增加室壁厚度，改善血流动力学，提高射血分数(EF)，改善心肌功能，儿科临床应用尚待积累经验。

(4)免疫抑制剂：在抗心衰基础治疗上联合应用免疫抑制治疗可抑制自身免疫反应及缩短疗程，可应用泼尼松1～1.5 mg/(kg·d)，2～8周后逐步递减，5 mg/d．晨服1次，维持1年左右。单用泼尼松疗效差者亦可联合应用环磷酰胺2 mg/(kg·d)，晨服1次，3个月为1个疗程。间歇2个月后可重复，共3～4个疗程。

(5)大剂量丙种球蛋白：1 g/kg，于12 h内静脉输注，连续2天。

(6)营养心肌及改善心肌代谢药物：

①1，6-二磷酸果糖( FDP)：可使血流动力学明显改善，1～2.5 mL/(kg·d)，静脉滴注，15～20 min内滴完，7～10天为1个疗程，根据病情，可重复3～4个疗程。

②辅酶Q10：30～60 mg/d，分3次服，疗程1～3个月。

③天冬氨酸钾镁：20～40 mL(含钾离子103.3 mg/20 mL，镁离子33.7 mg/20 mL)加于5%葡萄糖液250-500 mL，静脉滴注，1次/d。

2．免疫吸附治疗

已经成功应于多种严重的自身免疫性疾病的抗体清除治疗。由于DCM的发病与自身免疫抗体密切相关，因此通过免疫吸附清除这些自身抗体可以减轻免疫反应。目前可以利用蛋白A可与IgG特异性结合而又可被解离的特点，以清除DCM体内的致病性免疫球蛋白，从而达到清除抗体，治疗疾病的目的^[7]。

3．外科治疗

如左心室减积成形术、背阔肌动力心肌成形术、心脏移植等。必脏移植适用于严重的DCM，药物不能控制的心衰者。目前在世界各地所做的心脏移植病例中，因DCM不能控制心衰而进行心脏移植的约占44%^[8]。

4．分子生物学技术的应用

已有实验研究将肌原性决定基因导入成纤维细胞，可使其肌原化，从而恢复心肌收缩功能。另有在心肌细胞内导入肌球蛋白重链和线粒体基因，恢复心肌收缩能力，达到治疗心力衰竭目的。新近应用骨髓间充质干细胞在体内诱导分化为心肌细胞，恢复心肌功能以达到改善心肌收缩能力的报道日益增多，给DCM的治疗带来新的前景。

六、典型病例

患儿，女，4岁。因“纳差、面色苍白2周余”入院。患儿2周前无明显诱因下出现胃纳减少，进食进水量较前明显减少，伴有嗜睡，四肢乏力，活动后有气促，易感疲劳，伴面色苍白，无明显青紫，且症状逐渐加重一心电图检查：窦性心动过速，左心室高电压，Q-T间期缩短，T波高尖，心超检查：左心室扩大，左心室舒张末期内径（LVDd）45.8 mm．左心室壁收缩活动减弱，LVEF 26%，符合扩张型心肌病改变（见图1）。

查体：神清，呼吸平稳，精神可，反应可，面色苍白。口唇不绀，咽充血，无吸凹。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿哕音。心前区膨隆,心界大，心音低钝，心率124次／分，律齐，L2～4 2/6收缩期杂音(SM)，腹软，不胀，肝肋下2.0 cm，质软，脾肋下未及。四肢肌力肌张力可。神经系统(NS)（-）。双股动脉搏动存在，足背动脉搏动存在，未及大动脉枪击音。实验室检查：血常规：WBC 6.46×10⁹/L; RBC 4.71×10¹²/L; HCG129 g/L; PLT 241×l0⁹/L; NE% 32%；CRP<8 mg/L;生化检查：BNP 1187.00 pg／mL，肌红蛋白17.30 ng/mL，CKMB(mass)3.8 ng/mL，肌钙蛋白0.023ng/mL血糖、尿酮、血氨正常范围；肝肾功能均正常；血尿串联质谱：游离肉碱及各种酰基肉碱极低，结合临床考虑原发型肉碱缺乏症，请给左旋肉碱200mg/(kg·d)治疗2周后再复查。肉碱转运蛋白编码基因SLC22A5基因检测：外显子R254X位点纯合突变，结合患儿典型临床表现和基因检测结果，确诊该患儿为原发性肉碱缺乏症(PCD)。

治疗及转归：给予静脉注射左旋肉碱[200mg/( kg·d)]，患儿在接受治疗后2周进行了复查，血尿串联质谱提示游离肉碱水平教前升高明显，建议改口服减量治疗；心电图检查提示Q-T间期缩短和T波高尖等表现明显改善；心超检查提示左心室收缩功能明显改善，左心室明显缩小，LVEF提高至60%，LVDd回缩至34.5 mm，房室瓣反流消失（见图2）。