王若光教授专题之［出生缺陷］（48）Klippel-Feil综合征
病例来源：网络咨询
问
吴秀琴-闽东医院
王教授您好，打扰您了，想请教您一个病例：
孕妇35岁，G3P1，第一胎男孩，9岁，健康。两年前引产一露脑畸形胎儿。此次妊娠唐氏筛查低风险，未行胎儿DNA检查，未行羊穿检查。超声检查发现：1. 胎儿第2腰椎、第9胸椎半椎体畸形可能，脊柱偏短；2. 胎儿心脏左房及左室小、室间隔缺损、永存左位上腔静脉。
于昨日足月顺娩一男婴，身长50cm，体重3.41Kg，阿氏评分9分，肌张力正常，吃奶正常，拥抱及持握反射可引出。出生后1小时床边胸片示：椎体及双侧肋骨数目异常伴多发半椎、蝴蝶椎畸形并脊柱侧凸畸形。患者家属拒绝行心脏彩超及相关检查。
想请教这是什么综合征吗？预后如何呢？谢谢您！
解
王若光教授-若光医学研究中心：
请问四肢以及手足形态或X线照片有吗？超声图片有吗？
吴秀琴-闽东医院：
四肢手足没有照片，外观看起来无异常。出生后做的是床边胸片，如下：
超声图在科室工作站，我没存动态图。超声结果示：脊柱短，锥体数不清楚，胸椎看起来不正常，L2、T9半椎体，其它四肢骨骼没看到异常，长骨长度与孕周符合，趾指骨数目未见异常，还有就是左心偏小、小室缺、永存左上腔。
王若光教授-若光医学研究中心：
好的，现在新生儿黄疸重吗？孕妇有接触化学性物质的病史吗？露脑畸形胎儿是男婴还是女婴？
吴秀琴-闽东医院：
夫妻俩都是公务员，接触化学物质的可能性没有。露脑胎儿是13周引产的，性别没有问。
王若光教授-若光医学研究中心：
已经比较清晰了，但遗传病因复杂。
这个新生儿听力一定会有问题，检查听力了吗？家族中还有其他异常的吗？比如家里亲属人群中是否有身材小、肩膀倾斜，或者先天性心脏病，或死胎、死产、婴幼儿死亡史吗？
吴秀琴-闽东医院：
太感谢您了，感谢您百忙之中的帮助，老师您辛苦了。
听力没查，产检时问过孕妇，她说家里人都健康。
王若光教授-若光医学研究中心：
可以再详细了解一下病史，主要是亲属中短颈、心血管异常的病史。
这例疾病支持Klippel-Feil syndrome，英文文献多而杂，我要仔细阅读翻译一下，因为这种病在我们国内几乎没有报告。
这个综合征遗传具有异质性，涉及几个基因，临床表型有所不同。它很独特，查阅资料不容易，因为涉及内容太多了。主要是骨骼发育方面，因骨骼发育常合并心脏各种异常。并且这个病例又存在骨廓异常，最典型的是锁骨、颈椎、胸椎、腰骶椎及骨盆都有异常。X线照片非常给力，如果没有这个X线照片，仅从照片和描述，基本很难判断出来。而脊椎发育异常，又十分复杂，涉及二百余种疾病，但以脊椎严重发育异常，半椎体和蝴蝶椎以及肋骨、锁骨异常，这么严重的表型，确实分析很困难。但还是费九牛二虎之力确认该综合征，应该是最符合的，也可以说一定确认是Klippel-Feil syndrome综合征，也只有这个综合征才能表现这些典型特征。并且根据表型，考虑为Klippel-Feil syndrome 3型。建议这个新生儿检查是否有腭裂，咽喉部有无异常？
较严重脊柱、肋骨畸形的还有另外一个综合征：3C综合征。但表型对比分析，你提供的这个病例应归属于Klippel-Feil syndrome。
如果需要基因诊断，我们可以协助，是否可以联系病人进行基因诊断？
吴秀琴-闽东医院：
王教授，太崇拜您了，赞！
没发现腭裂，咽喉部不知道儿科医生有没有检查。产前检查时孕妇很配合，也很明事理。
王若光教授-若光医学研究中心：
我建议该病例进行基因诊断，明确诊断对于家庭及相关成员再次健康生育很重要。从这些表型看基本可以确认具体基因，可能需要胎儿、父母三人血液各2ml就可以了。
Klippel-Feil syndrome综合征
Klippel-Feil综合征的系列畸形是早期神经管发育异常的部分表现。严重早发者可出现枕骨裂露脑、颈脊髓脊膜膨出、颈髓神经裂、脊髓或延髓空洞等，并存在原发或继发的神经异常症状，如截瘫、半身不遂、颅或颈椎神经性瘫痪和镜像运动等。
表型特征
典型表型是脊柱发育异常，脊柱侧凸，脊椎缺失，融合，半椎体，蝴蝶椎，锁骨弯曲或发育不全，肋骨发育不全，缺失或融合或畸形。先天性翼状肩胛骨畸形（Sprengel anomaly）。神经或传导性耳聋，出现于约1/3的病例中。先心病，多有室缺；可有智力障碍，腭裂，皮样囊肿后凹，肾脏异常。
X线检查可以清晰看到脊柱、锁骨、肋骨等异常。
遗传机制
遗传学机制如下图所示：
（点击上图可以放大查看）
相关疾病
临床上，Klippel-Feil畸形可以是多种先天或遗传病的表型之一，如下几种综合征均可出现Klippel-Feil畸形：
吴秀琴-闽东医院：
感谢王教授无私奉献。
李荔 中国中医科学院望：
编辑这个病例的过程中，也查阅了Klippel-Feil畸形的相关疾病，我们公众号此前的文章中有两个解读，但多数病例是以翼状肩胛骨和颈椎异常为主。虽然这个畸形特殊，但是能辨识出来的人太少啦。
王若光教授-若光医学研究中心：
是的，估计中国找到认识的人不多。这个综合征也是骨骼发育异常的一种，但是另一个分支方向，也是独一支方向，即Klippel-Feil畸形。这个畸形很重要，是一个经典表型，但作为综合征这么严重的锁骨发育异常、脊柱融合及肋骨异常，在全世界范围内应该也不多。
参考文献
[1]Tracy, M. R., Dormans, J. P., Kusumi, K.Klippel-Feilsyndrome: clinical features and current understanding of etiology.Clin. Orthop. Relat. Res. 424: 183-190, 2004.
[2]Ye, M., Berry-Wynne, K. M., Asai-Coakwell, M., Sundaresan, P., Footz, T., French, C. R., Abitbol, M., Fleisch, V. C., Corbett, N., Allison, W. T., Drummond, G., Walter, M. A., Underhill, T. M., Waskiewicz, A. J., Lehmann, O. J.Mutation of the bone morphogenetic protein GDF3 causes ocular and skeletal anomalies.Hum. Molec. Genet. 19: 287-298, 2010.