特发性肺纤维化在研治疗抗体总览

特发性肺纤维化

特发性肺纤维化（IPF），是特发性间质性肺炎中最常见和最严重的疾病，是一种未知原因的慢性疾病，其特征是肺实质进行性瘢痕形成，最终导致肺功能丧失，死于呼吸衰竭，IPF的中位生存期大约为2-3年。IPF主要表现为隐匿的劳累，虚弱；呼吸短促，干咳，伴发进行性呼吸困难，胸部听诊出现“Velcro啰音”，病人做深慢呼吸时，可以在整个吸气时间在病人双肺肺底听到不连续的，高调短促爆裂音，有如轻轻撕开尼龙扣的声音，这是纤维化的小气道和肺泡结构突然打开的声音。一些危险因素如吸烟，慢性支气管炎，环境或职业接触以及微生物可能会导致具有易感遗传背景的人群罹患该疾病。目前关于IPF发病机理的认识是由伤口愈合反应失调涉及到大量纤维化信号通路的异常，导致细胞外基质（ECM）沉积过多和胶原蛋白的积累从而引起肺重构。

在过去的几年中，IPF患者的临床管理已发生了深刻的转变：大型随机临床试验提供的数据显示，抗炎药和免疫抑制剂具有潜在的危害，而两种抗纤维化药物，尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）被证明是安全的和有效的治疗选择，并已通过监管机构批准用于IPF患者的治疗。但是，尽管有可用的治疗方法，许多IPF患者仍然持续恶化，寻找治疗这种致命疾病的新药的努力还远远没有结束。对IPF发病机理的研究进步所取得的成就使我们获得许多新颖的潜在分子靶标。过去几年来，许多单克隆抗体被开发出来，并且在经过精心设计的临床试验中进行测试。下面，我们对主要的用于IPF的在研治疗抗体做一小结。

靶向纤维生成和基质的抗体

1．Fresolimumab

Fresolimumab（GC1008）是重组人单克隆抗体，可抑制所有三种转化生长因子-β（TGF-β）的同工型，而TGF-β在IPF发病机理中起着核心作用。其中在这三类同工型中，TGF-β1与IPF的纤维化过程最相关。在肺部，TGF-β由多种细胞类型产生并以非活性形式分泌；TGF-β的进一步活化由多种因素介导，例如基质金属蛋白酶，整合素，它们可以裂解TGF-β前体复合物，激活TGF-β。TGF-β可以促进巨噬细胞和成纤维细胞的募集、激活和增殖并导致过多的ECM沉积和胶原蛋白生成。在这些细胞中TGF-β还刺激几种促炎性和纤维化细胞因子的表达。因此，TGF-β途径的下调被认为是中止纤维化过程的关键。

早在2005年，Fresolimumab就开展了I期临床研究（NCT00125385），旨在研究安全性，耐受性和在5个剂量组的IPF患者单次静脉输注中给予fresolimumab的药物动力学。这项研究已完成，但尚未见任何结果报道，而且自此后fresolimumab再未有任何研究跟进。

2. Carlumab

Carlumab（CNTO888）是针对人CC趋化因子配体2（CCL2）的重组单克隆抗体，CCL2也称为单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）。CCL2被证实参与了几种疾病的发病过程，其作用包括单核细胞，淋巴细胞和树突状细胞的募集和迁移；成纤维细胞募集到炎症部位；血管生成；成纤维细胞和肌成纤维细胞的胶原蛋白合成，从而导致纤维化。体内和体外的动物和人体研究表明，CCL2的水平与纤维化有关（IPF患者的支气管肺泡灌洗液中CCL2的水平升高），并且在IPF患者中存在CCL2高反应性的成纤维细胞。其他介质，例如IL-13和TGF-β也与CCL2途径相关；肺纤维化的小鼠模型显示这三个分子似乎可以相互调节纤维化活性。在肺成纤维细胞中，抑制CCL2会导致IL-13和TGF-β纤维化作用的降低。

在2015年，进行了一项II期临床研究，评估Carlumab在IPF患者中的疗效和安全性（NCT00786201）。总共筛选了205例患者，并将126例患者随机分为4个剂量组（安慰剂、1mg/Kg、5 mg/Kg和15mg/Kg carlumab），每4周接受一次静脉输液，持续48周。在试验期间，风险收益分析显示了carlumab的不佳效果，因此导致提前终止研究。在任何的carlumab剂量组均未达到FVC的主要终点。接受carlumab治疗的患者实际上表现出比接受安慰剂的患者更加恶化的趋势（1mg/kg -290mL; 5mg/Kg -370mL; 15mg/Kg -320mL;安慰剂-130ml）。

3. Simtuzumab

Simtuzumab是一种针对赖氨酰氧化酶Like-2（LOXL2）的人类单克隆抗体，LOXL2是一类催化基质蛋白交联的酶。它们的生理作用在于帮助稳定ECM，促进1型胶原分子的交联，从而产生成纤维细胞可在其上生长的结构。基质蛋白交联的增加可能增强了IPF病理状态下的基质硬度。升高的LOXL2水平有助于肌成纤维细胞的分化和基质的产生，进一步推动了纤维化的进展。LOXL2在IPF肺的纤维化区域中高表达，并且血清水平也在IPF的肺中升高。因此，抑制LOXL2的作用可以中断纤维化的恶性循环，降低成纤维细胞的激活水平，降低生长因子的产生并且下调TGF-β。

在完成的一项II期临床研究中（NCT01769196），患者随机接受皮下注射Simtuzumab 125mg/mL每周一次和安慰剂长达254周。主要终点是无进展生存期，其时限为148周。Simtuzumab治疗在主要终点和次要终点（包括预测的FVC和DLco下降百分比，步行6分钟的路程， SGRQ分数变化，以及全因死亡率和住院率）均未达到，未能证明有效。

4. Pamrevlumab

Pamrevlumab（以前称为FG3019）是针对结缔组织生长因子（CTGF）的人源化抗体，CTGF是由上皮，内皮和间质细胞释放的多效性生长因子，由TGF-β激活，参与许多导致成纤维细胞增殖、趋化和ECM沉积的过程。动物研究表明，CTGF在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中表达上调，并且CTGF mRNA在IPF患者的肺泡灌洗液（BAL）中表现出高水平，表明其在肺纤维化发病机制中的重要作用。

2016年，一项II期临床试验评估了在90例受IPF影响的患者中，静脉注射pamrevlumab的疗效和安全性，持续45周。该研究证明了pamrevlumab的安全性良好，并且显示有一部分患者随着时间的推移，FVC表现出改善，网状纤维化减少。

这些令人鼓舞的结果促成了PRAISE试验：一项随机，双盲，安慰剂对照的临床实验，静脉注射pamrevlumab，持续48周。主要终点是预测FVC与基线的百分比变化。次要终点包括疾病进展（定义为预测FVC≥10％的百分比下降），高分辨率CT扫描定量肺纤维化（HRCT）和SGRQ得分的变化。研究表明与安慰剂相比，pamrevlumab明显改善肺功能下降。此外，疾病进展患者的比例在第48周时，治疗组比安慰剂组显著降低。

这些发现为3期随机，双盲，安慰剂对照的多中心试验铺平了道路，目前正在招募患者以进一步证明pamrevlumab的疗效和安全性。主要终点是52周内FVC的绝对变化，而次要终点包括预测的FVC百分比变化，疾病进展和在与健康有关的生活质量调查表中的得分（NCT03955146）。

5. BG00011

BG00011（以前称为STX-100）是针对vβ6整合素的人源化单克隆抗体，BG00011可以抑制病理组织中TGF-β的活化，阻断小鼠模型中的纤维化。经过一项药物的安全性和耐受性的评估研究后（NCT01371305），BG00011开展了一项IIb期随机，双盲，安慰剂对照的研究（NCT03573505），以评估该药在IPF患者中的安全性和临床疗效。与安慰剂相比，BG000111每周皮下注射56mg，持续52周，以FVC的年度变化率作为主要终点，允许进入研究的患者接受背景疗法（即，达尼达布或吡非尼酮）。然而，出于安全考虑，该研究于2019年9月停止。

针对炎症和免疫的抗体

 1. Dactrekumab

Dactrekumab（QAX576）是抗IL-13的单克隆抗体，首先在一项多中心研究中探索Dactrekumab如何影响IPF患者的IL-13水平（NCT00532233），但是在招募了31名患者后，该研究因招募速度太慢而提前终止。进一步的一个小型的II期临床研究在2015年完成，旨在评估QAX576在快速进展的IPF患者中的安全性，耐受性，药代动力学和疗效（NCT01266135）。它招募了40名患者参与，随机接受10mg/kg QAX576的每四周静脉注射。中期经过评估无效后，该研究终止。

2. Tralokinumab

Tralokinumab是人IgG4单克隆抗体，可中和IL-13并阻止与其受体的相互作用。临床前研究表明，在免疫缺陷小鼠模型中，ralokinumab可显着减少可量化的纤维化标记物（例如壁增厚，气道血清CC16浓度和BAL caspase 3活性）。这些数据表明，Tralokinumab可抑制IL-13信号通路引起的纤维化。

在一项开展的II期随机剂量范围研究中，评估了在176名IPF患者中使用tralokinumab的安全性和有效性（NCT01629667）。实验组的患者被随机分配接受400或800毫克的tralokinumab，每4周静脉注射1次，持续68周。研究主要终点是第52周的从基线开始的预测强制肺活量（FVC）百分数变化，次要终点包括FVC的绝对变化， 6分钟步行距离变化，IPF恶化导致与呼吸有关的死亡率和住院率。这项研究报告了较高的退组率，在52周中期分析中，由于缺乏疗效而提前终止。

3. Lebrikizumab

Lebrikizumab是另一种结合可溶性IL-13的单克隆抗体。在一项随机的多中心双盲法，安慰剂对照，平行组研究中评估了lebrikizumab作为单一疗法（即没有背景IPF治疗）和与吡非尼酮联用治疗的安全性和有效性（NCT01872689）。共有505名参与者纳入并分为两个队列：在队列A中，有154名IPF患者接受了lebrikizumab单独治疗，每4周一次皮下注射250mg，持续52周；B组，351名IPF患者使用吡非尼酮进行背景稳定治疗后，接受Lebrikizumab治疗，每4周一次皮下注射250mg，持续52周。主要终点是超过52周后的FVC百分比的年下降率。次要终点包括从随机分组到全因死亡的时间、一氧化碳扩散能力（DLco）预测百分比的年下降率，六分钟的步行距离（6MWD），以及IPF患者在“评估生活质量”中获得的总分（ATAQ-IPF）。队列A的结果在主要终点方面，治疗组和安慰剂组之间无显著性差异（治疗组的FVC下降为-4.8％，而-安慰剂组为6.1％；p =0.356）。同样，队列B也未达到主要终点（治疗组FVC下降-5.4％，而安慰剂组下降-5.8％；p = 0.581）。

4. Romilkimab

Romilkimab（SAR156597）是IgG4抗体，可结合并中和循环中的IL-4和IL-13。最近，IIb期随机，双盲，安慰剂对照试验（NCT02345070）的结果已经发表。该研究旨在评估SAR156597两种剂量水平的安全性和有效性。共有327名患者被随机分配接受每周皮下注射200毫克SAR156597，每2周一次皮下注射200毫克SAR156597，和安慰剂。主要终点是52周时相对于基线的FVC百分比变化，次要终点是52周时的疾病进展和全因死亡率。两个剂量组与安慰剂相比，在任何主要或次要终点均无显著性差异。

5. VAY-736

VAY-736是B细胞活化因子受体（BAFF-R）的人源化单克隆抗体拮抗剂，皮下给药。有大量证据表明IPF患者常见宿主免疫反应异常，发现肺实质中异常的B细胞聚集，并且伴有血液中BAFF-R浓度的升高。在IPF患者中也发现了高CXCL13水平（一种B细胞标志物，与移动到炎症部位有关）的这种情况，这些证据都支持了在IPF的病理过程中B细胞起着重要的作用。动物模型显示博莱霉素诱导的鼠肺纤维化中，BAFF水平在支气管肺泡灌洗液（BAL）和肺实质中均有显著升高。

一些临床试验主要集中于BAFF-R特异性单克隆抗体在自身免疫性肝炎，多发性硬化症，寻常型天疱疮，干燥综合征，系统性狼疮红斑的治疗。VAY-736目前正在开展一项在IPF患者中的II期三盲，随机，安慰剂对照的研究（NCT03287414），第48周预测FVC百分比的变化作为主要终点。有趣的是，这项研究正在选择性地招募那些认为对实验疗法更可能有反应的患者，如1）在筛选以下至少一种自身抗体时血清反应阳性：类风湿因子，ANA，抗dsDNA，抗CCP，Scl-70，SSA（抗Ro），SSB（抗La），抗RNP，抗-Smith，Jo-1，PL-7，PL-12，EJ，OJ，SRP，Ku，Mi-2，抗PM / Scl; 或2）通过筛查胸部的高分辨率CT扫描，发现肺门/纵隔淋巴结病（短轴直径> 1cm）者。

6. Rituximab

Rituximab（RTX）是针对CD20的单克隆抗体，其与CD20 +的B淋巴细胞结合，从而诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。间质性肺病（ILD）证实与免疫过度活动有关，有证据表明在抗合成酶综合征和系统性硬化相关的ILD患者中长期使用Rituximab，可以改善的肺功能。但另一方面，人们也担心Rituximab治疗本身甚至可能引起肺纤维化。

尽管RTX-ILD的致病机制非常复杂，尚待阐明，Rituximab作为IPF的潜在治疗方法之一，一些前瞻性研究目前正在进行中，目的是评估Rituximab对58例特发性肺纤维化患者的药效学研究（ART-IPF，NCT01969409）。仅针对具有上皮细胞（HEp-2细胞）自身抗体产生的IPF患者，入组并随机分配，每2周静脉内接受2剂Rituximab，1gm静脉注射，治疗时间最长为9个月。主要终点是HEp-2抗体滴度的变化。目前结果正在等待中。

展望

在过去的十年中，在nintedanib和pirfenidone获得了批准应用于IPF患者的同时，十几种具有不同分子靶标的单克隆抗体也在IPF中进行着艰苦的探索。但迄今为止完成的许多临床实验的结果都令人失望，例如针对vß6整合素和LOXL2的抗体，被认为在纤维化过程中起着至关重要的作用；经典的抗炎途径IL-13和IL-4阻断剂可能代表了研究最广泛的领域，但始终如一的阴性试验结果可能标志着其在IPF治疗策略的结束。在另一方面，有关抗CTGF抗体pamrevlumab的2期研究最新的令人信服的结果，激发了为IPF患者寻找新的有效疗法的希望。虽然这项研究比较了针对安慰剂的单一疗法中的实验药物，但其他近期和正在进行的RCT均使患者能够接受背景抗纤维化治疗。出于道德和实践原因，IPF中放弃真正的安慰剂组可能是必需的，但对RCT的设计也构成了重大挑战。一个增强试验有效性的策略是纳入对治疗反应的指标，迄今为止，只有很少的IPF研究进行了这种尝试（例如lebrikizumab和VAY-736）。未来，需要更多可靠、可预测的生物标志物的证据，以建立成功RCT的基础，并最终提供个性化的治疗选择。

参考来源

[1] Antibody-based therapies for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Expert Opin Biol Ther. 2020.

[2] ClinicalTrials.gov官网