JCO在线发布新型免疫联合方案，KRAS突变、MSS的结直肠癌患者也可从免疫治疗获益

在结直肠癌治疗中，有两种基因类型的结直肠癌患者临床方案模糊。一类是KRAS基因突变的患者群。在转移性结直肠癌（mCRC）中，大约30%~45%的患者具有KRAS突变，该类患者不能从抗EGFR治疗如西妥昔单抗中获益，临床治疗中以共用的贝伐单抗的联合方案为主。另一类便是免疫治疗弃子MSS型的结直肠癌患者。去年，FDA批准了PD-1单抗治疗具有MSI-H/dMMR的结直肠癌肿瘤患者，疗效十分可观，但是可惜的是这类的患者只占结直肠癌的5%-10%，对于剩余90%的MSS的结直肠癌，是否可以获益于免疫治疗呢？近日在JCO杂志上就在线公布了一种新型的联合方案：PDL1单抗atezolizumab联合MEK抑制剂考比替尼combimetinib治疗KRAS突变（内含MSS）结直肠癌临床研究结果。该结果在刚举行的2018胃肠癌研讨会上报道。

2016ASCO联合方案初见锋芒

此联合方案其实在2016年ASCO中就已报道，在国内部分大会中也被部分学者提价，首先回顾一下在2016ASCO摘要号为3502的Ib期研究。atezolizumab联合combetinib治疗KRAS突变结直肠癌患者的试验。

联合机理

考比替尼可以诱导T细胞浸润，上调MHC I，增加免疫药物的疗效。

试验结果

在KRAS突变的结直肠癌中有效率是20%，在所有的结直肠癌患者中有效率是17%，包含非MSH类结直肠癌患者。而且从安全性结果看到，在结直肠癌患者中，atezolizumab联合combetinib在最大给药剂量时患者耐受性良好。

2018GI大会联合方案再现

在2018年胃肠癌研讨会上展示的第二阶段Ib研究的结果显示，atzolizumab (Tecentriq)与cobimetinib (Cotellic)结合，在严重预治疗的转移性结直肠癌(mCRC)患者中产生了31%的疾病控制率(DCR)，DCR定义为PR +SD≥6周。其中总体反应率（ORR）均为部分有效（PR）为8％（n = 7），而19例患者(23%)有稳定的疾病(SD)。

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入组患者特征

截至2017年5月17日，该试验共纳入84名患者; 其中57例为KRAS突变型，25例为KRAS野生型，2例患者的状况未知。 66例患者（79％）之前已经接受≥5次的全身治疗。

基线时，42名患者（50％）为MSS，9名（11％）为微卫星不稳定性（MSI） - 低，1名（1％）为MSI高。 32名患者（38％）的MSI状况未知。对于PD-L1表达，57％是免疫细胞（IC）0/1，8％是IC2 / 3。 29名患者（35％）的PD-L1表达未知。

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试验治疗方案

在第1阶段中确立了cobimetinib 60 mg作为最佳治疗剂量，在第2阶段，考比替尼的使用分为两种形式：21天/ 7天休息（n = 59）的cobimetinib方案或 14天/ 14天休息（n = 21），所有患者随机分配。 两组患者同时接受每2周800mg Atezolizumab的治疗。

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试验结果

ORR：在2017年9月4日的数据截止时，KRAS野生型患者的ORR为8％，DCR为32％。在KRAS阳性患者中，ORR为9％，DCR为30％。中位持续时间为14.3个月。在7例对治疗有反应的患者中，4例有MSS，1例有MSI-低度疾病。其余2名患者的MSI状况未知。

中位无进展生存期（PFS）：为1.9个月。 MSS患者的中位PFS为2.5个月，KRAS突变患者为2.0个月，KRAS野生型患者为1.8个月。 6个月PFS率总体为18％，MSS患者为27％，KRAS突变患者为22％，KRAS野生型患者为9％。

中位总生存期（OS）：为9.8个月，6个月的OS率为65％，12个月的OS率为43％。对MSS患者，中位OS为13.0个月，6个月OS率为71％，12个月OS率为51％。

KRAS突变患者的中位OS为9.5个月，6个月的OS率为67％。 KRAS野生型患者的中位OS为10.0个月，6个月的OS率为65％，12个月的OS率为43％。

“重要的是，12个月的总体生存率为43％，与历史数据相比，瑞戈非尼的12个月总体生存率为24％，”Bendell说。

安全性：研究人员得出结论，这种联合用药一般耐受性良好，大部分不良事件（AEs）都可以控制。

最常见的3/4级TRAEs（各5％）为：皮疹，腹泻，疲劳和血肌酸磷酸激酶升高是38名患者（45％）出现严重不良事件，10名（12％）患有严重TRAE。 20名患者（24％）因不良事件而退出。 11例（13％）由于与atezolizumab相关的AE而退出，20例（24％）由于与cobimetinib相关的AE而退出。

Sarah Cannon研究所首席发展官Bendell补充说：“我们看到临床前证据表明添加atezolizumab（一种PD-L1抑制剂）和cobimetinib（一种MEK1 / 2抑制剂）可能会产生协同效应。

新模板还没好，设计尸在正在补脑...

Bendell补充说，该组合目前正在随机III期IMblaze370试验（NCT02788279）中进行评估。 这项试验比较了经治不可切除的局部晚期或转移性结直肠腺癌患者中的cobimetinib / atezolizumab组合与atezolizumab单一疗法或单一药物regorafenib三种不同方案的临床疗效。 数据计划于今年晚些时候发布。

我们期待cobimetinib / atezolizumab组合在III期IMblaze370试验中获得阳性结果，可以让更多MSS型的结直肠癌患者从中获益！

参考文献：

Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2018;36, (suppl 4S; abstr 560).