2018 ASCO GI：Ramucirumab一线治疗胃癌/GEJ腺癌显著延长PFS

摘要：2018年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2018）在美国旧金山如期举行，大会上发表了RAINFALL试验（摘要5），结果显示雷莫芦单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌，胃食管结合部腺癌患者，可显着改善无进展生存期。

背景：血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）介导的信号转导和血管生成在胃癌发病及进展过程中发挥重要作用。雷莫芦单抗（ramucirumab）是一种全人源化、抗VEGFR2单克隆抗体，与VEGFR2的胞外结构域结合，从而阻断VEGFR-2与VEGF结合并抑制VEGFR-2激活。REGARD和RAINBOW研究证明雷莫芦单抗是目前唯一一个在晚期胃癌和胃食管结合部腺癌二线治疗中证实单药或联合紫杉醇有效的靶向药物。此外，铂类联合氟尿嘧啶类的FP方案是目前常见的治疗局晚期食管腺癌，胃食管结合部或者胃癌的一线治疗方案，但是PFS（无疾病进展时间）和OS（总生存期）较差。鉴于此，研究人员开始研究雷莫芦单抗联合顺铂和卡培他滨/5-FU在一线治疗中的疗效。

来自美国康涅狄格州纽黑文市Smilow癌症医院和耶鲁癌症中心的Charles S. Fuchs博士报道表示“对于未接受过治疗的胃癌和胃食管结合部腺癌患者，在一线化疗中加用ramucirumab，显著改善研究者评估的无进展生存期PFS，但总生存期上没有改善。”

该大会上报道的RAINFALL研究（NCT02314117）就是评估雷莫芦单抗联合化疗（顺铂和卡培他滨/5-FU）一线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者疗效的研究。

该研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的、Ⅲ期临床研究，纳入645例初诊为转移性胃或胃食管结合部腺癌患者。所有患者的ECOG表现状态为0或1，入组患者按1:1随机接受ramucirumab（8 mg/kg）或安慰剂，每21天为一周期，所有患者均接受顺铂＋卡培他滨或5-FU化疗；直至疾病进展或者副反应不耐受。主要研究终点是评估前508名患者的无进展生存期（PFS)。次要研究终点包括总生存期(OS)，客观缓解率(ORR)和生活质量。

结果：与安慰剂组联合化疗组相比，雷莫芦单抗联合化疗组可使疾病进展或死亡风险降低25％，同时显著延长中位PFS。Ramucirumab组是5.72个月，安慰剂组是5.39个月（HR=0.75， P＝0.011），RAINFALL试验达到了改善PFS的主要研究终点。但两组在OS方面无明显差异（中位OS期：11.2个月VS10.7个月，HR 0.96，P＝0.68）。两个研究组之间的客观缓解率ORR没有显著差异。Ramucirumab组的ORR为41％，安慰剂组ORR为36％。亚组分析显示，在不同的亚组中ramucirumab对PFS表现一致，ORR也没有显著差异，OS也并没有得到显著改善。

Fuchs博士指出，“Ramucirumab联合一线化疗似乎耐受性良好。”不良事件导致的死亡在整个治疗组相似。此外，两组之间的治疗相关不良事件相对相似，但雷莫卢单抗与手足综合征，血小板减少和食欲下降的比率稍高。安慰剂组发热性中性粒细胞减少程度略高。

讨论：

2014年ASCO中曾报道将Ramucirumab联合FOLFOX方案一线治疗胃癌和胃食管结合部腺癌的试验，结果显示不能改善中位PFS，但是显示3个月的PFS有差异，同时提高疾病控制率。今年ASCO GI报道的RAINFALL研究显示，ramucirumab一线联合顺铂和卡培他滨/5-FU对比单纯化疗能给患者带来较长的中位PFS期，达到了主要研究终点。但是，正如大会讨论环节中丹佛科罗拉多大学癌症中心的StephenLeong博士指出，患者治疗的中位时间为19周，安慰剂组PFS为5.4个月，而ramucirumab组PFS为5.7个月，仅延长了9天。而且OS时间也无明显延长，且3级以上的贫血和高血压发生率却明显增加。因此RAINFALL研究虽然为阳性结果，但其在一线治疗的应用还为时尚早。此外，2017年ASCO上也报道ramucirumab联合PD-1抑制剂pembrolizumab治疗胃癌的试验结果，显示比较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，ramucirumab联合PD-L1抑制剂durvalumab治疗胃癌的试验也在进行中。血管生长和免疫抑制是肿瘤生长的特点。抗血管生成抑制剂ramucirumab和免疫抑制剂的联合应用期待可以给胃癌患者带来更多临床获益。

参考来源：

First-Line Ramucirumab Delays Progression in Gastric,Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma.cancernetwork.com.