2019 ASCO第3天 |小细胞肺癌二线喜提三大新药！高效又低毒！
小细胞肺癌SCLC占全部肺癌患者的10%~15%左右，比NSCLC侵袭性更强、更难治疗，5年生存率仅为5%-10%。尽管小细胞肺癌对初始化疗和放疗具有较高的敏感性，但在初始治疗失败后，大多数患者最终死于复发转移，预后差。目前针对SCLC获批的二线治疗的药物只有拓扑替康和nivolumab，这两个药物的有效率均不是很高。今天给大家分享今年ASCO报道的二线治疗SCLC的三大药物RRX-001，lurbinectedin(PM1183)以及Trilaciclib
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新星RRX-001逆转铂类耐药，ORR为26.9%
RRx-001是通过调节肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞的表观遗传学特性来影响肿瘤的微环境，从而逆转小细胞肺癌化疗耐药的一种表观-免疫抑制剂。
今年ASCO报道了二期QUADRUPLETHREAT研究，该研究共纳入26例铂类耐药/难治性或既往已接受过二线以上化疗方案的小细胞肺癌患者，这些患者接受RRx-001治疗，4mg RRx-001，每周一次，再继续用EP方案化疗，评价其疗效。在进展的过程中停止使用RRx-001,并且在停用的第一天对患者再次使用既往已经耐药的EP方案（依托泊苷80-100mg/m2（1,2,3天）+ 顺铂60-80mg/m2（1天）或卡铂AUC5-6（1天））进行4-6周期的化疗。
实验结果：对入组患者进行了更长时间的随访，发现接受RRX-001治疗后，再次重启EP，1人获得了完全缓解，6人部分缓解，客观缓解率为26.9%，中位OS为8.6个月，12个月OS率为44.1%，效果惊人。
副作用：RRx-001耐受性良好，且再次使用EP方案后发生3-4级骨髓抑制的概率小于10%，比以往统计的一线治疗过程中EP方案发生3-4级骨髓抑制的概率相对要低。
lurbinectedin 单药二线治疗SCLC，ORR为35.2%，DCR为68.6%
ASCO2019大会上公布了 lurbinectedin 单药二线治疗复发小细胞肺癌（SCLC）II期篮子研究的结果。
该研究为多中心的单臂研究，共纳入了105例一线化疗后疾病进展的广泛期SCLC患者，之前接受过1线化疗或者免疫治疗，脑转移排除， lurbinectedin 单药（3.2mg/m2,1h,每3周一次）治疗，主要研究终点为客观有效率ORR，次要研究终点为疗效持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS)、总体生存期 (OS) 和安全性。
结果显示，全部患者ORR为35.2%，疾病控制率为68.6%，中位应答持续时间（DoR）5.3个月，中位PFS 3.9个月，中位OS 9.3个月；
安全性方面，3-4级的不良事件主要包括中性白细胞增多发生率22.9%，粒细胞减少性发热4.8%，贫血6.7%，血小板减少4.8%。
按中位无化疗间隔时间(CTFI)进行亚组分层分析：
敏感型SCLC患者（定义为CTFI≥90天）的ORR为45%，疾病控制率81.7%，中位DoR为6.2个月，中位PFS 4.6个月，中位OS 11.9个月；
耐药型SCLC患者（定义为CTFI<90天）的ORR为22.2%，疾病控制率51.1%，中位DoR 4.7个月，中位PFS 2.6个月，中位生存期5.0个月。
此外大会还对目前小细胞肺癌二线药物进行横向比较，与拓扑替康以及nivolumab（O药）相比，患者的基线特征相似，但Lurbinectedin二线治疗小细胞肺癌不劣于其他化疗药和nivolumab（O药），而总生存期可能还有优势。
Lurbinectedin 是PharmaMar公司研发的海鞘素衍生物，是RNA聚合酶II的抑制剂，该药以1期漂亮的数据于去年获得了FDA孤儿药认定，用于二线治疗SCLC。Lubrinectedin的作用机理是：能够与DNA双螺旋结构上的小沟共价结合，抑制RMG1和RMG2，使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。
此外PharmaMar公司宣布启动一项重要的ATLANTIS3期阶段临床试验，该研究旨在评估lurbinectedin结合阿霉素（doxorubicin）治疗含铂类耐药的小细胞肺癌（SCLC）的疗效和安全性。
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Trilaciclib二线治疗SCLC，减轻骨髓抑制
广泛期SCLC患者一线标准治疗方案为含铂双药化疗，但是化疗会引起骨髓抑制，既往研究发现CDK4/6抑制剂trilaciclib能缓解骨髓抑制，基于此开展了经治广泛期SCLC患者，随机接受拓扑替康联合trilaciclib或安慰剂治疗的随机、双盲、多中心2期研究。
该研究共纳入91例患者，随机分为三组,分别为：①T (240 mg/m2) + 0.75 mg/m2拓扑替康（n=30）；②T (240 mg/m2) + 1.5 mg/m2拓扑替康（n=32）；③安慰剂(P) + 1.5 mg/m2拓扑替康（n=28），第1～5天静脉治疗，21天为1周期。研究评价包括安全性、耐受性、骨髓抑制情况及疗效的评估。
结果发现，在接受拓扑替康1.5 mg/m2治疗的患者中，使用trilaciclib显著降低了严重的中性粒细胞减少的发生率，试验组40.6% vs 对照组75.6%，P=0.016），而且中性粒细胞减少的持续时间也较短，试验组2天vs 对照组8天，P= <0.0001。
治疗5周后，trilaciclib治疗组中，更少的患者接受红细胞输注，粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗及其他原因导致的治疗剂量减少，②③组治疗疗效相似，中位无进展生存（PFS）期均为4.2个月，HR 0.83，目前总生存（OS）数据尚不成熟。
Trilaciclib（蓝色）与安慰剂（黄色）对比，可明显减轻骨髓抑制
总之，trilaciclib联合拓扑替康二线或三线治疗SCLC的2期研究数据发现与拓扑替康单药治疗相比，trilaciclib联合拓扑替康治疗，能够显著减少严重骨髓抑制的发生率和持续时间，而且两者疗效相当。一项trilaciclib+atezo+EC对比atezo+EC一线治疗广泛期SCLC的2期研究正在进行（NCT03041311），期待该研究能够为新的trilaciclib联合治疗模式提供依据。