2019ASCO会后总结：肺癌免疫重点进展大盘点，PD1究竟走了多远？
全球最大肿瘤会议ASCO在6月初刚结束，今年免疫治疗在非小细胞肺癌多角度开花，包括长期生存数据、增效方案、肝转移、新联合方案、预测指标等都有不少亮眼报道，今天小编呕心汇总，给大家观赏免疫治疗究竟在肺癌走了多远。
K药5年生存率最高29.6%！免疫在肺癌又增添一疗效铁证
传统化疗治疗肺癌患者的5年生存率在5%-10%之间。看一下今年ASCO公布的K药单药的5年OS（总生存期）率。
Keynote001研究显示：晚期初治肺癌患者的5年生存率为23.2%，其中PDL1高表达（TPS≥50%）的生存率逼近30%（29.6%）！PDL1表达1-49%患者的5年生存率为15.7%。
对于经治患者，后线用K药的生存时间略显逊色，总体5年生存率15.5%，PDL1高表达人群达到25%，PDL1 1%-49%生存率为12.6%，而PDL1阴性（＜1%）只有3.5%。毋庸置疑，K药的疗效还是依赖于PDL1这一金指标来预测，非获益人群的生存期短了好几倍。
免疫治疗局部晚期又增数据：I药3年生存率出炉，引领III期肺癌免疫热潮
1.PACIFIC研究：超过半数患者活过3年！局晚期患者福音！
PACIFIC研究分析了III期不可手术切除的局晚期NSCLC患者，在同步放化疗后使用PDL1单抗I药（Imfinzi，德瓦鲁单抗）巩固治疗一年的疗效。本次ASCO会议展示了3年的OS（总生存期）更新。I药（durvalumab）组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！
相比安慰剂组，I药组患者接受后线治疗或死亡的时间得到延长，其中接受第1次后续治疗时间增加了一倍（I药21.2m vs 安慰剂10.4m），接受第2次后续治疗时间为I药30.2m vs 17.8m。I药组的中位PFS（无进展生存期）较安慰剂组延长了整整2倍！分别为17.2个月 vs 5.6个月，风险比为0.51。
2. K药联合放化疗同步进行，初步结果公布
该1期研究入组III期不可手术切除的NSCLC患者，用K药联合放化疗（紫杉醇+卡铂）治疗后再使用K药巩固治疗18个周期。共纳入了23例患者。在18例可评估疗效的患者中，中位PFS为20.3个月。耐受性尚可，但肺炎发生率有增加。
向化疗说再见？！多个不含化疗的联合方案亮相
1.阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗EGFR和ALK野生型的非鳞NSCLC，有效率为30.8%
试验纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%。在数据收集截止时，有29例受试者仍在接受治疗。
2. I药联合雷莫卢单抗后线挽救NSCLC，疾病控制率为57%
一项1期临床试验纳入了经治的晚期NSCLC、肝癌及胃/胃食管癌患者，使用I药联合雷莫卢单抗治疗。共纳入了28例NSCLC、28例肝癌及29例胃/胃食管癌患者。肺癌患者中，有50%既往接受过一线治疗，25%接受过2线治疗，25%接受3-4线治疗。
结果显示，NSCLC组的总ORR为11%，DCR为57%，中位PFS为2.7个月，中位OS为11个月。PDL1高表达（TC≥25%）人群的疗效更佳，ORR为20%，DCR为60%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到16.4个月。
Keynote189再分析：PDL1阴性患者用免疫+化疗获益优于化疗，PD1+化疗还能给后续治疗增效？！
Keynote189是K药联合化疗（培美曲赛+铂类）vs化疗一线治疗晚期NSCLC的大型3期研究，也正是该试验结果使FDA批准了免疫联合化疗的一线适应症。ASCO大会上公布了该研究的后续分析，再次印证了PD1+化疗强强联合的有效性。
在总人群中，K+化疗的中位OS延长了一倍以上，22m vs 10.7m。按PDL1表达分层分析，TPS≥50%的中位OS为未达到 vs 10.1m，TPS1-49%为21.8m vs 12.1m。更重要的是，在PDL1表达阴性（TPS＜1%）的人群中，免疫联合化疗同样可以起到增效的作用，中位OS为17.2m vs 10.2m，在PDL1表达阴性人群中，相比单用化疗，加用PD1能明确使疗效得到进一步提高。
另外，免疫+化疗在一线使用，也能使中位PFS2（后续二线治疗的PFS）得到提高，是否间接表达了PD1疗效可长久持续？！这也是PD1要尽早用的原因之一。我们可以从下图看到总人群的PD1+化疗组PFS2比化疗组更长，为17m vs 9m。在各个PDL1表达分层中也得出相似结果。
免疫治疗在术前新辅助治疗开花，体现PD1越早用疗效越好的真谛
1.NEOSTAR数据更新，O药+伊匹单抗的MPR+cPR可达44%！
NEOSTAR研究纳入了I-IIIA期可手术切除的早期NSCLC患者，用PD1单抗O药（nivolumab）单药或O药联合CTLA4抑制剂伊匹单抗做术前新辅助治疗。共分析了44例患者，包括腺癌及鳞癌。共93%患者完成术前免疫新辅助治疗。在总人群中，MPR（存活肿瘤≤10%，主要病理反应）+pCR（病理完全缓解）的发生率为25%，其中O药组为17%，O药+伊匹组为33%。
在手术切除的患者中，总MPR+pCR为30%，O药组为19%，O药+伊匹组为44%。
影像学反应方面，总体的ORR为20%，其中O药组ORR为22%，联合组为19%。另外，研究发现RECIST疗效判断与MPR成正相关。亚组分析发现，患者的PDL1表达与影像、病理疗效都有关，即PDL1表达越高，获益越多。
2.T药新辅助治疗早期NSCLC，MPR为19%，pCR为5%
LCMC3研究是一项atezolizumab（T药，阿特珠单抗）用于IB、II、IIIA和选择性IIIB期的非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究，入组患者均为可手术且未经治疗。去年ASCO报道过37例患者的数据，本次更新疗效的中期分析结果。本次共纳入了101例患者。研究者纳入了小部分的EGFR/ALK突变的NSCLC患者。结果显示，主要终点MPR为19%，pCR为5%。在有意手术的换这种，PR部分缓解为7%，SD疾病稳定为89%。
另外，EGFR/ALK阳性患者有40%-50%出现病理缓解。
研究发现，病理缓解与肿瘤病灶大小的改变相关。亚组分析，研究者发现病理缓解及MPR的疗效与PDL1表达、TMB高低无相关。这个结果与上述O药研究数据不吻合。
肝转移用PD1有效吗？K药、O药、T药能延长肝转移生存时间
肝转移对NSCLC患者的预后非常不利，可明显缩短生存时间。所幸，PD1/PDL1对于肝转移的疗效不错，研究数据也在大会上公布。
在O药后线治疗NSCLC的亚组分析中发现，相比多西他赛，O药单药可以延长患者的中位OS（6.8m vs 5.9m）。
Keynote189研究中的K药+化疗一线治疗NSCLC肝转移的疗效也优于单用化疗，中位OS延长了一倍（12.6m vs 6.6m）。
在IMPOWER150中PDL1单抗T药（atezolizumab）+贝伐单抗+化疗vs贝伐单抗+化疗，ABCP四药联合治疗肝转移的OS也得到延长，为13.3m vs 9.4m。
新联合方案来袭，可后线保底治疗、可挽救PD1耐药
1.HDAC抑制剂联合K药后线控制率66%，PD1耐药后也有效
伏立诺他是国外已经获批的HDAC抑制剂，适应症是皮肤T细胞淋巴瘤。今年ASCO更新了伏立诺他联合K要治疗晚期NSCLC的I期临床研究数据。
结果显示，30例患者可评估疗效，其中6例未接受过免疫治疗，24例免疫治疗耐药。有4例患者（ORR为13%）达到部分缓解PR，其中3例为免疫治疗耐药。16例患者疾病稳定（53%），其中10例为免疫治疗耐药。DCR为66%。
PD1耐药患者的中位PFS为3.2个月，中位总生存期为7.3个月，1年无进展生存率为17％（4例）。而未接受过免疫治疗的患者中位PFS为7.6个月，中位OS为16个月。肿瘤基质区域中CD8 +T细胞的存在与治疗获益相关。
2.细胞疫苗联合O药治疗PD1耐药，控制率55%
Viagenpumatucel-L（HS-110）是一种同种异体细胞疫苗，来自人肺腺癌细胞系，可促进抗原呈递和树突状细胞活化。ASCO大会公布了HS-110联合O药治疗免疫治疗耐药的研究结果。
该试验纳入的20例患者中，大部分都接受过化疗和免疫治疗。
结果显示，ORR为15%，8例（40%）患者疾病稳定SD，DCR为55%，35%的患者肿瘤有缩小。部分缓解的3例患者中，2例肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）低同时PD-L1阳性，1例肿瘤浸润淋巴细胞高同时PD-L1阴性，这说明HS-110可增强免疫系统对肿瘤的反应。但肺鳞癌患者没有客观缓解病例，可能是因为疫苗是来自人肺腺癌细胞系。
出现注射部位反应的患者疗效更好，疾病进展风险降低83%（HR 0.17），死亡风险降低87%（HR 0.13）。研究人员解释是因为HS-110的抗原有部分与皮肤存在的抗原一样，注射部位反应说明疫苗的抗原激活了免疫系统。
HS-110联合纳武利尤单抗耐受性好，可重启免疫治疗耐药患者的抗肿瘤免疫反应。
3.AXL抑制剂联合K药二线治疗，最高有效率达50%
Bemcentinib（BGB324）是一种口服的，高度选择性的AXL抑制剂，临床前研究显示AXL抑制剂可增强抗PD-1治疗的疗效。ASCO大会公布了Bemcentinib联合K药二线治疗NSCLC的1/2期研究结果。纳入的患者都未接受过免疫治疗。
结果显示，可评估疗效的35例患者的总体ORR为29%。
分层分析，AXL阳性患者，ORR为40%；AXL阴性的ORR为15%。PDL1高表达（TPS≥50%）患者ORR可以达到50%，PD-L1 TPS 1-49%患者ORR为25%，PD-L1阴性ORR为27%。
I期研究的24例患者中位OS达到了12.2个月，12个月生存率54.2%，优于keynote001研究中K药单药后线治疗的中位OS数据（10.5个月）。
4.多西他赛联合尼达尼布治疗PD1耐药，控制率80%！
VARGADO是一项前瞻性非介入性研究，探讨尼达尼布联合多西他赛治疗一线化疗二线免疫治疗后进展的晚期肺腺癌的疗效。共入组25例患者，一线化疗包括培美曲塞(72.0%)、顺铂(60.0%)、卡铂(48.0%)、贝伐单抗(32.0%)、长春瑞滨(16.0%)、紫杉醇(8.0%)和多西他赛(4.0%)。二线治疗包括O药(18/25例，72.0%)和K药(6/25例，24.0%)。在尼达尼布和多西他赛治疗下，ORR为45%， DCR为80.0%。中位PFS为5.5个月。尼达尼布联合多西他赛治疗晚期肺腺癌化疗及免疫治疗进展的患者，临床疗效显著，安全性可接受。
5. SEMA4D单抗联合Avelumab治疗PD1耐药，控制率62.5%。
Pepinemab是靶向SEMA4D的单克隆抗体，可促进免疫细胞浸润肿瘤并可抑制肿瘤微环境中浸润的髓系来源免疫抑制性的功能及募集。Pepinemab联合其他免疫治疗药物可增强疗效。
CLASSICAL-Lung是一项正在进行的Pepinemab联合PD-L1单抗Avelumab治疗晚期NSCLC的I/II期临床研究。
ASCO大会报道了研究中16例先前对PD1耐药患者的研究数据。有2例患者部分缓解PR，这2例患者先前都是接受K药治疗后耐药。8例患者患者疾病稳定SD，DCR为62.5%。
其中9例患者持续有效8周（约2个月）以上，有6例则持续有效16周（约4个月）以上。
（图片源于肺腾助手，感谢）
6. HDAC6抑制剂联合O药后线ORR最高达50%
HDAC6抑制剂ACY-241具有免疫调节活性，可与免疫检查点抑制剂（ICI）协同作用。一项IB期临床研究评估了ACY-241联合纳武利尤单抗（O药）治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和疗效。共纳入了18例患者，都接受过铂类化疗，89%为肺腺癌，11%为肺鳞癌，28%的患者PD-L1阴性。
结果显示，总体ORR22%，其中ACY-241 180mg 组ORR达到50%，360mg组ORR为40%，而480mg组ORR为0，这可能是因为480mg组有EGFR、ALK、HER2突变患者。
（图片源于肺腾助手，感谢）
免疫疗效预测新指标，有害/有利天壤之别
1. CDKN2A/B、MDM2与免疫治疗超进展有关
一项研究回顾性分析了20例一线K药治疗的晚期NSCLC患者，按照治疗2个月内判定进展且肿瘤增大超过50%作为超进展的定义来评价。
其中5例患者出现了超进展，这5例病例均通过 FISH 分析显示 Mdm2 扩增；NGS 分析显示, 1 例HPD患者 MDM2 扩增, 4 例患者CDKN2A/B缺失，1例表现为免疫组化可见的1-50%的MDM2蛋白的局灶性过表达，5例中4例出现了CDKN2A/B基因的缺失。无一例非超进展患者IHC分析出现MDM2基因或蛋白的扩增，也无一例非超进展患者NGS 分析发现 MDM2 和/或 cdkn2a基因改变。该研究表明：CDKN2A/B基因缺失及MDM2改变与免疫超进展密切相关。
既往还有研究表明，DNMT3A突变或11q13染色体扩增患者，免疫治疗易发生爆发式进展。
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2.DDR基因、POLE基因变异预示免疫疗效更佳
468例接受免疫治疗的NGS患者中，有242例(51.7%)的患者DDR发生改变。其中74例(整个队列中15.8%)被定义为DDR+，致病性改变的基因有:ATM(41.9%)、MLH1/MSH2/MSH6(18.9%)、BRCA1/2(16.2%)、CHEK1/2(9.4%)、FANC基因(9.4%)、BAP1(5.4%)、RAD基因(5.4%)、ERCC4/6(4.0%)、POLE(2.7%)、ATR(2.7%)。
免疫治疗疗效方面，DDR+组(N = 394)相比DDR-组有明显高于客观缓解率(31.1%比19.1%,P = 0.03)、更长的平均无进展生存(4.3 vs 2.6个月, P = 0.02)和总生存期(16.3 vs 9.8个月, P = 0.009)。
另有研究发现，POLE基因突变的肿瘤患者（包括肺癌、结肠癌和子宫内膜癌等），使用PD-1抗体治疗可能更容易获益。一项研究将281例患者（38例未追溯）分成三组，1组为POLE基因突变；2组为EGFR/ALK突变，但POLE野生；3组为EGFR/ALK/POLE都为野生型。
结果发现三组的中位总生存期分别为20.0，19.1和14.0个月（P<0.001)。
相关链接：
自体树突状细胞疫苗联合化疗延长生存时间
树突状细胞（DC）是负责呈递抗原的免疫细胞， ASCO报道了自体DC疫苗联合化疗（卡铂+紫杉醇）的研究结果。该试验共分为三组：
A组用自体DC疫苗+化疗；
B组用自体DC疫苗+免疫调节剂（干扰素-α+羟氯喹）+化疗。
C组用单纯化疗。
结果显示，A组的ORR、PFS及OS都比C组更好，分别为45% vs 34%，6.74m vs 5.63m， 15.5m vs 11.8m。
PD1/PDL1可以皮下注射了？！初步结果公布
KN035是全球首个人源化抗PD-L1单域抗体，与目前已经上市和在研的 PD-(L)1抗体相比有明显差异化的优势。 不需要冰箱中低温保存，只需常温保存即可，且在使用时不必花30分钟以上的时间进行静脉注射，它只需皮下注射即可。在I期研究中，给药剂量分别为0.01-10.0 mg/kg，每周一次，皮下注射。共入组了17例患者，其中尿路上皮癌（n = 2），肝细胞癌（n = 2），肝内胆管细胞癌（n = 2），胸腺癌（n = 2），结肠直肠癌（n = 2）肾细胞癌（RCC，n = 3），鳞状细胞肺癌（n = 1）和卵巢癌（n = 1）。3例患者已确认PR，包括一名2.5mg/kg的RCC受试者和一名5mg/kg的肝内胆管癌受试者，以及一名10mg/kg的胆管癌受试者。5例患者为疾病稳定SD。
结论
免疫在NSCLC使用不过5-6年，由于其低毒长效的特性受到众人青睐及不断专研，现已在努力扩大适用人群及进一步探索增效秘诀。今年ASCO大会给大家带来了PD1长期生存数据、多个免疫新联合方案及耐药处理，希望这些良方能早日受惠于患者。