JAMA重磅：5万样本研究证实，这种突变用PD1可以将生存时间翻倍！

PD1/PDL1单抗是晚期肿瘤使用火热的免疫治疗药物，但同一种药物对不同的人群疗效其实有很大的差异。我们知道，PDL1表达越高、TMB值越大以及MSI-H/dMMR都是免疫治疗的疗效预测指标。越多可靠的免疫标志物使用，也意味着可以从更多方位去扩大获益人群。昨日，中国研究者在JAMA杂志上发文，指出POLE/POLD1突变的患者使用PD1竟然可以获得生存时间的翻倍！如此重磅要闻，关注PD1的医生病友们快随小编一看。

POLE/POLE1基因发生率

在各个癌种都可见

POLE和POLD1基因对于DNA复制过程中的校对至关重要，参与DNA修复，它们突变有致癌作用。不仅如此，有这类突变的肿瘤患者还能明显从免疫治疗中获益。昨日，JAMA上发表的一篇研究中综合分析了cBirPortal数据库中47721例不同癌种的患者POLE/POLD1突变情况及使用免疫治疗的疗效。

结果显示，POLE和POLD1突变的总体发生率为2.79%和1.37%，其中皮肤癌发生率最高（16.59%）。子宫内膜癌和黑色素瘤的发生率达到近15%；结直肠癌、膀胱癌、胃食管癌、肺癌、宫颈癌和胆管癌的发生率都超过5%。

POLE/POLD1突变与PD1疗效的关系

阳性患者用PD1可以使生存时间翻倍，或是独立预测指标

研究中，生存分析显示，有POLE/POLD1突变的患者用免疫治疗的中位OS（总生存期）明显更长（34 vs 18个月，P=0.004）。

在POLE/POLD1突变患者中，有74%为MSS型（MSS为免疫不获益型）。MSS型患者中，有POLE/POLD1突变的患者中位OS比无突变更长（28 vs 16个月，P=0.47）。此外，MSI-H型vs MSS型POLE/POLD1阳性患者的中位OS无统计学差异。因此，对于MSS型患者并不代表就与免疫治疗无缘，还可通过检测POLE/POLD1基因突变情况来判断是否能从免疫治疗获益。

研究也说明，POLE/POLD1基因或是独立于MSS的另一免疫标志物。基于此研究，研究者也开展了一项2期研究，用国产PD1特瑞普利单抗治疗MSS型POLE/POLD1突变的实体瘤患者，进一步以前瞻性研究探讨这些基因突变对免疫治疗的疗效预测作用。

案例展示：

POLE突变子宫内膜癌用PD1后肿瘤迅速缩小

一53岁女性患者，晚期高级别子宫内膜腺癌，患者使用阿霉素+顺铂+紫杉醇+放疗，两年后复发。免疫组化检查，患者的肿瘤PDL1表达阳性，入组PD1单抗K药临床试验。患者临床改善迅速，下肢水肿小时，8周后达到部分缓解PR，并且至文献撰写时已经持续了超过14个月。

将患者的原发子宫肿瘤标本和复发后的锁骨上淋巴结进行了基因检测，发现都存在POLE（V411L）突变，提示有可能POLE突变是免疫治疗获益如此迅速的原因之一（也不排除PDL1表达阳性）。

总结

PD1/PDL1单抗是近年新颖的治疗手段。随着基因检测技术的提升及广度的扩大，已经发现越来越多可预测PD1疗效的标志物，更好的从分子层面去筛选PD1获益人群。将来某日，免疫治疗也可走向精准化，更针对性的攻克肿瘤。

参考文献：

1. Feng Wang et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types.2019

2. Mehnert JM, Panda A, Zhong H, et al. Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer. J Clin Invest. 2016 Jun 1;126(6):2334-40.