肺癌真实案例：PDL1表达阴性，但TMB高，采用N+Y双免治疗成功控制难治病情

案例介绍

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初诊：

患者，71岁女性，有吸烟史，ECOG-PS评分为0，活动能力完全正常。曾在2014年接受类风湿性关节炎治疗。患者因无关性颈脊髓痛入院，进行CT检查，发现1.5cm的肺部肿块，进一步PET-CT显示右中叶存在肿瘤病灶，临床分期T1N0M0，EBUS病理检查诊断为肺腺癌。

箭头所指为右肺中叶肿瘤病灶

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初治：

患者为早期肺癌，可行手术切除，遂于16年8月进行了胸腔镜下肺叶切除术和淋巴结切除术。病理分期和诊断为：肺腺癌，, pT1b pN0 (0/15; i+) G2 R1。术后于16年9月到12月接受了4周期的顺铂-培美曲塞术后辅助化疗，患者R1（镜下有肿瘤残留），医生建议行辅助放疗，但患者拒绝。随后返院回家，定期复查随访。

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第一次复发

17年12月，患者出现8/9节肋骨强烈椎旁疼痛的症状。PET-CT显示肋8、9处的孤立性转移。对转移病灶进行活检，证实是腺癌来源。进一步的病理及基因检查显示：PD-L1阴性（肿瘤和间质细胞），KRAS突变，MET外显子14 p.r988c。

由于只出现孤立性转移，患者接下来接受了放疗，及肋骨8/9及横突的手术，完全性R0切除，疼痛有所好转。

2017.12复发治疗前

2018.2放疗后

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第二次复发

18年8月，患者再次出现8/9节肋骨椎旁疼痛，这次疼痛更为剧烈，极度影响生活，同时存在截瘫风险，化疗、放疗和手术都不太可行。医生综合考虑患者目前的现状，KRAS突变没有很好的靶向药物，MET突变的位点也不是致癌的驱动突变类型，MET靶向治疗估计也无效。而剩下免疫，该患者的PDL1表达是阴性的，很不建议免疫。医生当机立断的为患者进行了肿瘤突变负荷的检查，结果显示，患者的TMB：16.47 mut/ MB，属于高TMB范畴。

18年8月，患者PET-CT

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双免带来曙光

根据checkmate227临床研究提示，对于高TMB的患者，无论患者的PDL1表达是阳性还是阴性，使用PD1单抗（nivolumab）+CTLA4单抗（ipilimumab）联合治疗，都能获得比化疗更高的疗效，可降低42%的复发和死亡风险。因此医生决定对该患者采用nivo+ipi的联合方案。

医生于18年11月对患者开始进行nivolumab 3mg/kg+ipilimumab1mg/kg的治疗。令人惊喜的是，三个月后，2019.2，患者肿瘤病灶明显缩小，疗效评价为PR（部分缓解）。

该案例为我们展示了一例非常经典的利用预测指标来指导免疫用药并获得临床成功的肺癌案例。目前的免疫治疗仍然需要精准化获益人群，已经明确的预测指标有PDL1和TMB两种，而且二者相互独立。该患者PDL1无论是肿瘤细胞还是间质免疫细胞都没有表达PDL1，但是通过同步的基因检测有幸得到TMB高突变负荷的临床情况，依托临床研究，选择了N+Y的双免方案治疗，获得了临床成功。双免方案今年在ESMO上公布了其在晚期非小细胞肺癌的一线数据，无论对于有无PDL1表达的患者，N+Y的治疗都能获得优于化疗的阳性结果。为“去化疗”“不限人群”肺癌一线时代打开希望之门。以此案例，为临床如何更好地高效地开展免疫治疗提供治疗思路。