达克替尼一线获批，国内EGFR格局需重新洗牌！？
2019年5月15日，EGFR二代药达克替尼（dacomitinib，商品名多泽润）在中国获批上市，本次中国获批适应症为单药用于EGFR敏感突变（19Del或21-L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。正式加入国内EGFR战局。至此，中国共有六个EGFR-TKI可选（如下图），当然，大家关注的重点是达克替尼与其他药相比有哪些特点，能给我们带了哪些具体价值？会对现在用药格局产生何种影响！
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新药上市
达克替尼特色介绍
全方位解析一下达克替尼的特色。
1.经典二代TKI特色，除抑制EGFR外，可同时抑制HER2、HER4：
作为二代TKI，达克替尼能不可逆的与EGFR突变蛋白结合，与一代TKI可逆结合相比，理论上能有更好和更持久的抑制效果。此外，它也是一种泛HER抑制剂，除了EGFR（HER1），它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，不仅可能延缓HER2等旁路激活引起的耐药问题，还对HER2及EGFR20ins的患者有治疗疗效，作用类似阿法替尼。
再说疗效和安全性，以吴一龙教授团队牵头的3期ARCHER1050临床试验为经典数据，研究头对头对比达克替尼和吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效。各方面疗效PK，达克替尼更胜一筹。
2.直接提高总生存，PK一代及同僚
研究结果显示，达克替尼组的中位OS（总生存期）比吉非替尼组延长了7.3个月（34.1m vs 26.8m，P=0.04），提高了半年多！也是首个在生存时间上战胜了1代TKI。与同时二代的阿法替尼相比，在LUX-LUNG7研究中，一线头对头对比使用阿法替尼或吉非替尼。阿法替尼治疗患者的中位OS为27.9个月，而吉非替尼治疗患者的中位OS为24.5个月，两者相差3.4个月，无统计学差异，p=0.258。同为二代，达克替尼的数据似乎比阿法替尼要更好，但达克替尼的试验有个缺陷，排除了脑转移患者。但同以吉非替尼相比，两者的获益差距还是更支持达克！当然也不忘了EGFR大佬奥希替尼，目前奥希替尼的FLAURA研究OS还没成熟，期待两者OS的对比值。
OS亚组分析发现，达克替尼对19del及L858R两种突变类型的疗效比较接近（34.1m，32.5m），而我们知道第一代对19del的整体疗效更好一些。另外，亚洲人群中达克替尼组的OS为34.2个月，吉非替尼组OS为29.1个月，两者并无差异（P=0.1879），不过PFS结果却大有不同。
3.PFS彰显另一特色，亚洲人群获益非常明显，PFS高达16个月，史上仅次于奥希替尼一线数据
独立委员会评审，达克替尼的中位PFS（无进展生存期）较吉非替尼延长了5.5个月，为14.7m vs 9.2m。研究者评审的数据，达克替尼的PFS也是比吉非替尼长（16.6m vs 11m）。
我们再重点看下获益人群，可以发现达克替尼的PFS优势存在明显的种族差异。在亚洲人群中，达克替尼的PFS明显更优于吉非替尼（HR：0.51），而在非亚洲人群的PFS差异其实并不明显，说达克替尼是专为亚洲人量身定制的TKI一点也不为过。2017年CSCO公布的中国患者同样有显著疗效，独立评审委员会评审的达克替尼PFS为16个月，吉非替尼为9.2个月，疾病进展或死亡风险下降了49.3%。
另外，无论是EGFR19/21突变类型，达克替尼都能获益。
4.有效率与1代药类似，但疗效更持久：
达克替尼的ORR（客观有效率）并不明显优于吉非替尼（IRC评估结果76% vs 70%，P=0.2541）。不过在疗效持续时间（DOR）方面，达克替尼几乎延长了一倍！为14.8m vs 8.3m。
5.更好地提高生活质量：
相比一代TKI，达克替尼明显提高了患者的生活质量。尤其是在胸痛（P=0.0235）、口腔溃疡（P＜0.01）及腹泻（P＜0.01）的改善更明显。因此对生活要求高的患者，相比吉非替尼，达克替尼是更好的选择。
6.不良反应较多，可通过减量不减效的方法解决：
与一代TKI相比，达克替尼的安全性更差。3级及以上AE（不良反应）发生率为63%，而吉非替尼只有41%。达克替尼组因AE引起永久停药的发生率为10%，吉非替尼组为7%，原因可能是达克替尼与广泛HER靶点结合有关。
与同样二代的阿法替尼间接对比，LUXLUNG3及6研究中一线用阿法替尼患者≥3级AE发生率为49%及36%。三代TKI奥希替尼的安全性比一二代TKI都好。多药对比，达克替尼的副作用偏大，临床使用应引起注意。
对于耐受性较差的患者，也可以通过减少药量来降低AE发生。并且ARCHER1050亚组分析显示，减量并不会引起PFS及OS的缩短（如下图），疗效上不打折，是个临床解决AE的好方案。
（图片来源于肿瘤资讯）
7.遗憾待证实：脑转疗效不明：
值得注意的是，ARCHER1050研究并未纳入脑转移患者，因此达克替尼的颅内疗效不明确。因此美国NCCN肺癌指南也标明，对于脑转移的患者，建议选择其他治疗方案。
不过达克替尼可能对脑转有预防作用，在研究中，达克替尼组只有1例发生了脑转移，而吉非替尼组有11例，结论尚需大数据验证。相比之下，目前治疗脑转最强的TKI是奥希替尼，脑转患者一线治疗PFS达到了15.2m，而治疗过程中新发脑转为3%，低于1代TKI的7%。因此脑转患者一线治疗首选三代奥希替尼。
8.还有重要他用：对HER2及EGFR20ins有疗效：
在一项试验中纳入了30例HER2突变体患者，HER2突变的26例患者，有3例达到PR，反应持续时间分别为3个月，11个月和14个月。4例HER2扩增肿瘤患者未发生部分反应。 HER2突变患者中位OS为dacomitinib开始后9个月，HER2扩增为5至22个月。
另一项研究纳入了HER2及EGFR20ins患者，44例EGFR20ins患者中19种不同的插入突变类型，一例D770delinsGY类型的患者用达克替尼达到了PR。47例HER2 20ins患者使用达克替尼治疗，仅有两名患者产生部分应答，他们的突变形式是P780_Y781insGSP和M774delinsWLV。
相比其他二代TKI，阿法替尼治疗EGFR 20ins的患者（23例）ORR为8.7%，中位PFS为2.7 个月，阿法替尼的疗效可能更好一些。
9.未展实力：后线治疗及非EGFR突变疗效有限：
达克替尼在经化疗或TKI治疗后进展患者的后线使用疗效不理想，相比厄洛替尼，PFS及OS并无明显获益，不做推荐。
另外，对于非EGFR突变选择人群，达克替尼亦无显著表现，PFS及OS与化疗相当。
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EGFR突变国内用药格局，脑转分层建议？
达克替尼的进入，最直接的影响就是对于目前的EGFR用药安排。在一代二代三代药物的不断迭代下，目前EGFR排兵布将处于史上争议最多的多样化时代。以这个议题开会能相信能讲一天。是一代耐药后序贯三代？还是二代序贯三代？还是直接三代？那简单粗暴的办法，数据论英雄。先看一下各代药物在各自研究中的耐药时间PFS。
从目前的PFS数据来看，一线用奥希替尼的PFS最长，达到18.9个月，而达克替尼在其次（14.7个月，亚洲人群16个月），阿法替尼为11个月。一代的要更低。因此单从数据上比较，一线直接使用奥希替尼的PFS维持时间最长。
不过，很多人都考虑耐药后继续用药的问题，因为我们知道一代二代耐药后有60%的患者可以出现T790M，这类患者可以通过使用奥希替尼在获得10.1个月的PFS。因此对于此类人群，似乎采用一线疗效最好的达克序贯三代奥希，获得无进展生存时间PFS是最长的。如下图，累积数据可达到24.2个月的PFS时长。
但是，我们也无法忽略脑转因素，鉴于目前达克替尼的临床研究尚未证实其对脑转的患者的疗效。因此建议对于具有脑转的患者，一线直接使用控脑效果最佳的奥希替尼，预期最好。
达克来袭，您认为目前最好的药物搭配该如何呢？
参考文献：
1. Gonzalo Recondo . et al.Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation
or next-generation TKI?
2. Sally C. M. Lau et al. Dacomitinib in the Management of Advanced Non‑Small‑Cell Lung Cancer.2019
3. Yi-Long Wu et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial.2017