胃癌新药TAS-102日本上市，胃癌、肠癌FDA均获批，这个口服药物有点猛！

我国是胃癌第一大国。转移性胃/胃食管结合部腺癌生存期短、致死率高，急需新的有效治疗方案。2019年2月25日，美国FDA批准2用于后线治疗成人转移性胃癌或胃食管交界处(GEJ)腺癌。近日，该药又有大动作，在日本获批用于化疗后进展的复发性胃癌。

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TAGS试验：TAS-102获胃癌的新适应症，进NCCN指南

TAS-102是一种口服的化疗复合物，商品名Lonsurf，药名Trifluridine/Tipiracil。该药由三氟胸苷和地匹福林盐酸盐两个部分组成，即氟尿嘧啶类+抑制氟尿嘧啶降解的药物组成。因此，相比其他常见的氟尿嘧啶类药物，药物在体内的维持时间及浓度更长。

2019年2月TAS102获批用于治疗胃癌，基于TAGS研究。试验入选了507例胃腺癌和胃食管结合处癌患者，患者既往接受过≥"2线的全身化疗。入选患者随机分为TAS-102组和安慰剂组。结果显示，TAS-102组患者的中位OS显著高于安慰剂组患者(5.7vs3.6个月)，HR 0.69; P=0.00029。TAS-102组的12个月的OS率也远超安慰剂组（21%vs13%）。在无进展生存期方面，TAS-102改善不明显，对比安慰剂组为:2.0vs1.8个月，P < .0001，存在统计学意义。2组的6个月PFS率为：15%vs6%。TAS-102组的有效率和疾病控制率也高于安慰剂组（ORR:4%vs2%，DCR:44%vs14%）。安全性上，3级以上不良反应的AE发生率为43%：42%，无差异。基于这项研究，2019年版美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌临床实践指南将TAS-102列为转移性胃癌后线治疗的标准方案。

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FDA批准TAS-102治疗结直肠癌

我们了解到的TAS-102,更多的是在结直肠癌领域。2015年9月22日，基于一项Ⅲ期临床试验，FDA批准TAS-102用于治疗经氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化疗后的RAS野生型的转移性结直肠癌患者。

这项试验入组了800名一线、二线标准治疗失败的难治性晚期肠癌患者，按照2：1分组，一组534名患者接受TAS-102治疗，一组266名患者接受安慰剂治疗。结果显示：TAS-102组的疾病控制率明显更高（44% vs 16%）、生存期更长（7.1个月 vs 5.3个月），患者死亡风险下降32%。副作用方面，TAS-102组的副作用主要是骨髓抑制（中性粒细胞减少发生率38%）、乏力、恶心、肝酶升高。

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2019年ASCO：TAS-102四项分析研究结果齐亮相

2019ASCO大会有4项TAGS相关研究亮相，分别从生活质量、高龄亚组及胃食管交界部腺癌亚组对TAGS研究结果进行了深度剖析，此外还汇总分析了TAS-102（TFTD）在RECOURSE研究和TAGS研究中的安全性数据。

1. Abs4043. TFTD能很好地维持mGC/mGEJC患者的生活质量

分别在基线和每间隔4周采用EORTC QLQ-C30和QLQ-ST022量表对TAGS研究的两组患者进行生活质量评估。TFTD组和安慰剂组分别有98.5%和96.5%的患者完成了基线的QoL评估，两组患者基线的QoL评分大体相似。通过对死亡和进展事件的敏感性分析显示，TFTD相比于安慰剂可以降低QoL各个项目恶化的风险（HRs范围为0.57～0.74），很好地维持了mGC/mGEJC患者的生活质量。

2.Abs4037. TFTD对高龄患者（≥65岁）安全有效

TAGS研究纳入了228例（45%）年龄≥65岁（范围65～89岁）的患者，同总人群相比，高龄患者基线中度肾功能损伤比率更高（31% vs 17%）。高龄亚组中TFTD组基线ECOG评分更差些（TFTD组同安慰剂组ECOG 1的患者占比为69% vs 59%)。结果高龄亚组患者中，TFTD显示了和总体人群中一致的生存优势，同安慰剂组比中位OS分别为6.2和5.4个月，HR 0.73（0.52～1.02）。AE分析结果高龄亚组同总人群中基本一致。这一结果证实，即使在中度肾功能损害发生率较高的高龄（≥65岁）患者中，TFTD仍然安全有效，且对轻中度肾功能损害的患者，初始给药无需调整剂量。

3. Abs4038. TFTD对mGEJC患者安全有效Abs4038. TFTD对mGEJC患者安全有效

TAGS研究中有145例（29%）mGEJC患者（TFTD组 98例 vs 安慰剂组 47例）。与安慰剂组相比，TFTD组既往接受过胃切除术的患者比例更低（40% vs 55%），接受过≥3线治疗的患者比例更高（74% vs 66%）。疗效分析显示，TFTD和安慰剂组的中位OS分别为4.8个月和3.5个月，HR为0.75（0.50～1.11）。这一研究结果证实，即使TFTD组患者既往接受过更多线的治疗，对于mGEJC患者仍显示出良好的安全性和疗效。

4. Abs4039. TFTD在mGC/mGEJC和mCRC中显示出一致的安全性及耐受性

基于Ⅲ期RECOURSE和TAGS研究结果，TFTD分别获批用于经治转移性结直肠癌（mCRC）和mGC/mGEJC。两个研究中TFTD的安全性相似，TFTD组最常见的≥3级不良事件如：中性粒细胞降低（在TAGS和RECOURSE两个研究中的发生率分别为34%和35%）、贫血（19%和17%）和白细胞降低（9%和13%）；对比分析显示：TFTD在mGC/mGEJC和mCRC中显示出一致的安全性及耐受性。

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TAS-102的其他临床研究

TAS-102用于亚洲晚期肠癌患者：再获成功

406名中国、韩国以及泰国难治性晚期肠癌患者，按照2:1的比例，一组接受TAS-102治疗，一组接受安慰剂治疗。结果提示：TAS-102组生存期明显更长（7.8个月 vs 7.1个月）。而严重不良反应发生率，在TAS-102和安慰剂组，基本相当（亚洲人对TAS-102这个口服药，耐受性不错）

TAS-102治疗晚期胃癌的Ⅱ期研究

29名患者入组，接受TAS-102治疗，35mg/m2 每天2次。疾病控制率65.5%，中位无疾病进展生存时间为2.9个月，中位总生存时间为8.7个月。最常见的3-4级不良反应主要是：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血以及食欲下降。

Reference：

1.Arkenau H-T, Tabernero J, Shitara K, et al. TAGS: a phase 3, randomised, double-blind study of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo in patients with refractory metastatic gastric cancer. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. LBA25.

2.Bando H, Doi T, Muro K, et al. A multicenter phase II study of TAS-102 monotherapy in patients with pre-treated advanced gastric cancer (EPOC1201). Eur J Cancer. 2016;62:46-53. doi: 10.1016/j.ejca.2016.04.009.

3.www .ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29215955

4.www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25970050

5.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)Gastric CancerVersion 1.2019 — March 14, 2019

6.2019ASCO