2019年 食管、胃、结直肠癌突破性进展汇总
2019年步入10月，随着多项国际性肿瘤大会的进行，今年的消化道恶性肿瘤（胃、食管及结直肠）治疗又有不少的新突破，无论是靶向、进口或国产PD1/PDL1、新药新方案登都有重大进展，小编汇总如下。
01
食管癌篇
1）免疫进展：多个PD1的中国数据公布，国产PD1有望获批
① ATTRACTION-3结果公布：O药开启亚洲食管癌患者PD1治疗新格局
ATTRACTION-3 是一项多中心、随机、开放标签的全球III期临床研究，旨在评估PD1单抗O药（纳武利尤单抗，Opdivo）对比化疗（多西他赛或紫杉醇）治疗既往接受过氟嘧啶和含铂药物联合疗法难治或不可耐受的食管癌患者的疗效和安全性。两组纳入的患者均主要来自亚洲，占96%。
结果显示，相比化疗，O药延长了2.5个月的中位OS（总生存期），为10.9 vs 8.4个月，降低了23%死亡风险（HR=0.77，P=0.019）。O药组的12个月和18个月OS率分别达47%和31%，而化疗组分别为34%和21%。无论肿瘤PD-L1表达水平如何，O药组均可观察到生存获益。
两组的ORR（客观缓解率）相当，然而O药大幅延长了患者的中位DOR（缓解持续时间），为6.9 vs 3.9个月。与化疗相比，O药的3-4级治疗相关AE（不良反应）发生率更低（18% vs 63%）。
② 恒瑞PD1二线治疗食管癌可延长生存，国内已在上市审批中！
卡瑞利珠单抗（SHR1210）是国内恒瑞医药自主研发的PD1单抗。在ESCORT这个III期研究的结果显示，与研究者选择的化疗方案相比，卡瑞利珠单抗单药用于晚期食管癌的二线治疗OS显著延长，达到主要终点，数据尚未公开。既往的I期研究数据显示，在纳入的30例食管癌患者，有10例患者达到部分缓解，ORR达到33.3%，而3级以上的药物相关不良反应仅有10%。因此CDE（国家药监局）优先审评卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌的适应症。值得一提的是，与同类PD-1抗体所公布的二线单药治疗食管癌的I期研究数据进行比较，卡瑞利珠单抗的疗效和安全性数据更加优势显著。
此外，一项初步研究显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌，ORR为80%，DCR高达96.7%。
③ K药二线治疗晚期食管癌
2019 ASCO-GI 公布了K药二线治疗食管癌的III期临床试验KEYNOTE-181的积极结果。KEYNOTE-181共入组628例患者，其中鳞癌401例，PD-L1阳性（CPS≥10）的患者222例。
结果显示，在PD-L1阳性（CPS≥10）的患者中，K药组组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7 个月，死亡风险降低31%（HR 0.69；P=0.0074）；在食管鳞癌患者中，K药组的OS也有临床意义上的改善，达到8.2个月，化疗组为7.1个月（ HR 0.78；95% CI 0.63~0.96；P=0.0095）；在总人群中，K药组的OS较化疗组无统计学差异（中位OS 分别为7.1个月和7.1 个月）。
庆幸的是，中国人群亚组分析中，在所有意向治疗人群（ITT）和食管鳞癌人群中，无论PD-L1表达情况，K药治疗组的中位OS都达到8.4个月，化疗组的中位OS为5.6个月，死亡风险都降低45%；ITT和食管鳞癌人群12个月的生存率分别为36%和35.7%，分别是化疗组（ITT, 17%；食管鳞癌，15.3%）的2倍以上。目前该适应症也已经获得国家药监局审批，有望近期批准。
④ 基石PDL1单抗+化疗治疗晚期食管癌，有效率达77.8%！
CS1001是基石药业的一款PDL1单抗，针对晚期食管癌开展了一CS1001联合标准双药化疗氟尿嘧啶+顺铂的临床研究GEMSTONE101研究，目前为Ib期。截至2019年7月1日，23例患者入组接受了治疗（CS1001 +顺铂+氟尿嘧啶，至多6周期，后采用CS1001单药维持）。患者基础特征上，87%为IV期转移性患者，其余为III期患者。入组患者包含初治和经治食管鳞癌患者，患者最多既往接受了2种治疗方案。
结果显示，23例晚期食管鳞癌患者接受CS1001+FP方案治疗后，整体ORR可达到77.8%，疾病控制率DCR高到88.9%。这样的有效率是双药化疗有效率35%的2倍以上！免疫联合化疗的效果实现了1+1＞2的协同增敏效应。
起效的14位患者的疗效持续时间也较长，最长的已维持8.4个月以上。到报道为止，所有起效患者均未出现进展。
⑤其他
拓益（君实生物）PD1单抗二线治疗食管鳞癌，总体ORR为18.6%，DCR为47.5%。
特瑞普利单抗（百济神州研发）单药后线治疗晚期食管鳞癌的ORR为18.6%，DCR为48.5%，中位DOR为11.2个月。
2）靶向进展：新组合挑战疗效新高
① 瑞戈非尼120 mg联合紫杉醇二线治疗晚期食管胃癌
1b期的REPEAT研究（2019ESMO年会公布数据）探索了瑞戈非尼联合紫杉醇用于晚期食管胃癌二线或以上治疗，显示出良好的安全性和有前景的疗效。研究从3个中心入组了48例患者，要求患者既往接受过≥1线治疗。结果显示，ORR为27%，DCR为81%。
中位随访7.6个月后，中位PFS（无进展生存期）和 中位总生存（OS）分别为 4.1个月和 7.8 个月。瑞戈非尼联合紫杉醇80 mg/m²治疗的最大耐受剂量为120 mg/d。这一联合方案于食管胃癌二线或以上治疗的耐受性良好，初步的疗效结果显示了一定的前景。
② 尼妥珠单抗联合化疗挑战一线
北大肿瘤报道尼妥珠单抗（抗EGFR单克隆抗体）联合紫杉醇和顺铂一线治疗59例晚期食管鳞癌（ESCC）患者，长期随访结果令人鼓舞。肿瘤缓解率51.8%，中位PFS为18.1个月，中位OS为26.2个月。尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂对比紫杉醇和顺铂一线治疗复发/转移性ESCC的随机Ⅲ期临床研究也正在进行中。
③ 安罗替尼后线保底
另外，2019ASCO-GI会上，医科院肿瘤医院报道安罗替尼（国产多靶点TKI）vs安慰剂治疗164例至少一次化疗（顺铂或紫杉类等）失败转移性ESCC的随机双盲Ⅱ期临床研究，发现安罗替尼将中位PFS延长了1.6个月（3.02 vs 1.41个月；HR=0.46，P<0.0001），提高疾病控制率46.04%（64.22% vs 18.18%；P<0.0001）。回顾性分析发现，另一种VEGFR2小分子酪氨酸激酶抑制剂，阿帕替尼联合多西紫杉醇治疗复发/转移性ESCC也比单用多西紫杉醇能进一步提高疗效。
02
胃癌篇
1）HER2治疗进展：免疫+靶向，高效霸居一二线
① K药联合曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2胃癌，ORR达87%
2019ASCO报告了一项研究者发起的单中心II临床研究，筛选未经治疗的晚期HER2+胃癌患者（n=37）给予曲妥珠单抗8mg+K药200mg诱导治疗一周期后给予K药+曲妥珠单抗+CAPOX方案（奥沙利铂+卡培他滨）治疗。
研究结果发现，中位PFS达11.3 个月，ORR达87%，循环肿瘤DNA分析显示HER2扩增人群中位PFS达14.8个月（对比无扩增人群7.9个月），可能成为预测靶向联合免疫治疗的预测指标，亚组分析显示，PD-L1阳性和HER2阳性患者比起阴性患者更能获益。III期RCT研究KEYNOTE-811正在进行中。
② Margetuximab联合K药二线治疗胃癌，ORR为41.4%
Margetuximab是一款靶向HER2的单克隆抗体药物，将它与K药两者联合用药旨在协调地调动先天免疫和适应性免疫，开发出一种无化疗方案，用于HER2阳性胃癌的治疗。入组的胃癌患者接受了 margetuximab的II期推荐剂量 15 mg/kg 联合帕博利珠单抗 200mg的治疗，两种药物均为每3周给药一次。
结果显示，Margetuximab联合K药二线治疗HER2+胃癌的ORR为41.4%，DCR为72.4%，中位PFS为5.5个月，中位OS未达到，耐受性可接受。margetuximab和免疫检查点抑制剂的联合治疗，有望为HER2阳性（IHC 3+）胃癌患者提供一个不含化疗药物的治疗方案。
2）免疫进展：各大PD1挑战胃癌，新组合突破MSS“免疫不获益型”的难关
① ATTRACTION-2研究打开中国胃癌免疫治疗之门
ATTRACTION-2研究纳入了493位日本、韩国与中国台湾三地既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃或胃食管结合部癌患者，接受O药进行治疗。结果显示，与安慰剂组相比，O药可降低38%死亡风险，中位OS分别为4.14个月与5.26个月，基于此结果，O药成为全球首个获批胃癌适应症的免疫治疗药物。今年的CSCO大会公布了ATTRACTION研究中国台湾患者的亚组数据。
亚组分析显示，O药的OS风险比为0.49，降低一半以上的死亡风险，相比总人群OS的HR=0.62，优势更为突出。长期生存方面，O药组2年总OS率为10.0%，1年为20.0%，相比安慰剂组都有明显的提高（安慰剂组数值早在1年之前就已归0）。
② K药±化疗治疗MSI-H胃癌
MSI-H为免疫获益型患者。KEYNOTE-062是一项对比K药单药±化疗vs化疗一线治疗PD-L1阳性HER2阴性晚期胃癌的随机试验。研究纳入763例患者（281例CPS≥10）。
来自日本NCC的Kohei报道了KN062研究中MSI-H状态对疗效的影响。
K药单药vs化疗: 在MSI-H晚期胃癌的一线治疗人群中，无论是CPS大于1分或10分，K药优于化疗的趋势十分明显， OS 的HR分别为0.29和0.21，并且几乎未显示生存曲线的交叉现象，尽管样本量较少（14例对比19例），本项分析仍充分证明了MSI-H人群是胃癌免疫治疗的优势人群。
K药+化疗vs化疗: 在MSI-H晚期胃癌的一线治疗人群中，无论是CPS大于1分或10分，K药联合化疗亦优于单纯化疗（17例对比19例）， OS 的HR分别为0.37和0.26；K药＋化疗的ORR亦明显提高（64.7%），优于总人群的48.6%（CPS≥ 1分）。
③ O药+瑞格非尼成功挑战MSS型，创下历史疗效新高！
80%的胃癌患者属于MSS（微卫星稳定），既往针对性的大量免疫研究折戟沉沙。所幸，目前国外用PD1联合方案治疗MSS/pMMR型肿瘤已经取得了不少成功，最经典的就2019ASCO年会上公布的PD1单抗O药联合瑞戈非尼的REGONIVO研究结果。该1b期研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受O药+瑞戈非尼治疗。
研究招募的所有胃癌患者均为MSS型，ORR为44%，中位PFS为5.8月。
④ 其他
· 拓益二线之后治疗晚期胃腺癌，整体人群ORR为12.1%，DCR达到39.7%，中位反应时间为1.8个月，中位缓解持续时间（mDOR）长达9.4个月。
· 拓益联合化疗一线治疗晚期胃癌，ORR为66.7%，DCR为88.9%，PFS为5.8个月。
· 卡瑞利珠单抗与化疗、阿帕替尼联合用于胃癌或胃食管交界癌患者的治疗具有一定临床效果， 在43例疗效可评估的患者中，其中28例达到部分缓解，19例为确认的部分缓解，14例达到疾病稳定，10例发生疾病进展。
· 信迪利单抗联合卡培他滨、奥沙利铂（XELOX）一线治疗胃癌或胃食管交界处细胞癌的Ib期研究中队列F的初步试验数据显示， 20例患者中的ORR为85.0%，DCR为100.0%。中位DOR为5.3个月，中位PFS为7.5个月。
· 百济神州的特瑞普利单抗单药后线治疗胃癌的ORR为12.1%，DCR为39.7%，中位DOR为9.4个月。
3）抗血管治疗：阿帕替尼联合覆盖胃癌全线治疗
阿帕替尼（抗血管多靶点TKI）单药后线治疗相比安慰剂也能延长OS，但疗效有限，以下介绍联合方案。
① 阿帕替尼联合化疗一线治疗胃癌，ORR达72.7%
一项研究应用不同剂量的阿帕替尼（250 mg、375 mg、500 mg、625 mg、750 mg）联合POF（紫杉醇+奥沙利铂+5-FU/LV）。在可评价患者中独立影像评估的总体有效率是72.7%，中位PFS和OS均还未达到。
② 阿帕替尼联合PD1一线治疗胃癌，DCR达50%
2019IGCC，沈琳教授展示了国产PD1卡瑞利珠单抗联合化疗或联合阿帕替尼一线治疗晚期或转移性胃癌或胃食管腺癌（GC/GEJ）的研究报道。研究纳入未经治的HER2-晚期GC/GEJ患者，随机分配到队列1（SHR-1210 + 卡培他滨+ 奥沙利铂治疗4-6周期，随后是SHR-1210 加阿帕替尼）或队列2（SHR-1210 + 阿帕替尼）。
队列一：从2018年3月27日至2018年11月25日，共纳入48例患者在队列1中接受治疗。在接受评价的26例受试者中，18例患者达到PR部分缓解，ORR为69%；6例换者为SD疾病稳定，DCR为92%。中位PFS和OS尚未达到。
队列二：在接受评价的14例患者中，3例患者达到PR，ORR为21%；4例患者者为SD，DCR为50%。
③ 阿帕替尼联合化疗二线治疗胃癌，DCR达82.4%
该研究计划纳入20例晚期胃癌含紫杉醇化疗方案耐药患者，2019ESMO会议报道的是18例患者的研究结果。方案特点是绝大部分患者用的是850 mg阿帕替尼联合含紫杉醇的化疗方案作为晚期胃癌的二线及以上治疗。结果显示患者的疾病控制率达到82.4%，ORR达29.4%，中位PFS达到4.2个月。
④ 阿帕替尼联合多西他赛二线治疗胃癌，初期DCR为84.62%
在2018ASCO大会上就公布了阿帕替尼联合多西他赛二线治疗晚期胃癌的研究结果。研究招募了13例一线治疗失败的晚期胃癌患者，接受多西他赛60mg/m2+阿帕替尼500mg，21天一周期，6个周期后，阿帕替尼500mg的维持治疗。初期ORR为23.08%，DCR为84.62%。
⑤ 阿帕替尼联合PD1二线治疗胃癌，DCR为77.3%
这是一项恒瑞的PD1单抗联合阿帕替尼治疗标准治疗失败的晚期肝癌、胃癌及胃食管结合部肿瘤的Ⅰ期研究。胃癌患者的ORR为13.6%，DCR为77.3%。
4）新药、新方案篇
① TAS102治疗胃癌，FDA已获批
2019年2月TAS102（抗癌化疗复合药物曲氟尿苷替匹嘧啶片）获得FDA批准用于后线治疗胃癌，基于TAGS研究。试验入选了507例胃腺癌和胃食管结合处癌患者，患者既往接受过≥2线的全身化疗。入选患者随机分为TAS-102组和安慰剂组。结果显示，TAS-102组患者的中位OS显著高于安慰剂组患者（5.7 vs 3.6个月），HR 0.69; P=0.00029。TAS-102组的12个月的OS率也远超安慰剂组（21%vs13%）。在无进展生存期方面，TAS-102改善不明显，对比安慰剂组为:2.0vs1.8个月，P < .0001。2组的6个月PFS率为：15% vs 6%。TAS-102组的有效率和疾病控制率也高于安慰剂组（ORR:4%vs2%，DCR:44%vs14%）。
② 中国RESOLVE研究结果公布：有望为胃癌围手术治疗再添新方案
RESOLVE试验是一项随机、多中心、开放标签的III期试验。纳入cT4a / N + M0或cT4bNxM0期胃/胃食管交界处腺癌的患者。所有患者均接受标准胃切除术和D2淋巴结切除术。A组和B组分别接受了8个周期的XELOX辅助治疗（卡培他滨+奥沙利铂）或SOX（替吉奥+奥沙利铂），C组接受3个周期的SOX新辅助治疗和5个周期的SOX辅助治疗，序贯3个周期的替吉奥治疗。
共入组了1094例患者，随机分组，A组、B组、C组分别有364例、365例和365例患者，2019年7月，454例患者复发或死亡。与术后XELOX相比，围手术期SOX方案改善了3年DFS率，C组和A组的3年DFS率分别为62.0％和54.8％（HR 0.79， P= 0.045）。术后SOX方案非劣效于术后XELOX方案，B组和A组的3年DFS（无疾病生存期）率分别为60.3％和54.8％（HR= 0.85， P = 0.162）。A组、B组和C组的切除率分别为90.4％、92.7％和85.5％。A、B和C组的30天死亡率均为0.9％。
③ SOX优于SP：徐瑞华教授领III期研究结果改写胃癌临床实践！
一项在中国开展的随机对照多中心开放性III期临床研究纳入晚期胃腺癌或胃食管结合部肿瘤。入组的患者随机分组至替吉奥+顺铂的SP组或替吉奥+奥沙利铂的SOX组。
结果显示，SOX治疗组的OS较SP组明显提高，分别为13月：11.8月，HR=0.764.PFS分别为5.7:4.9月，HR=0.763。
④ CAR-T挑战实体瘤！治疗胃癌及胰腺癌有效率33%
一项CAR-T治疗胃、胰腺癌实体肿瘤的临床数据在大会公布。 研究者发现Claudin-18在胃癌和胰腺癌均有高表达，因此开发了靶向Claudin-18的CAR-T疗法（CAR-CLDN18.2）。共纳入了12例Claudin-18阳性的多线耐药后胃癌和胰腺癌患者。入组患者接受1-5个周期的CAR-T细胞疗法，最后11例患者可评估疗效，1例CR，3例PR（2例胃癌，1例胰腺癌），5例病情稳定，2例病情进展。总体ORR为33.3%，DCR为75%，中位PFS为130天。
03
结直肠癌篇
1）靶向进展：新药、多药联合方案猛如虎！
① 三靶向联合治疗缔造晚期结直肠癌（mCRC）疗效新高
III期随机对照研究BEACON共纳入1线或2线治疗失败后的665例患者，既往未曾使用过研究类药物，随机分为三组，分别接受三靶向治疗（BRAF抑制剂encorafenib / MEK抑制剂binimetinib / 西妥昔单抗），双靶向治疗（encorafenib / 西妥昔单抗），或由研究者选择的对照组标准治疗-伊立替康或FOLFIRI联合西妥昔单抗。
主要终点：三靶向组对比对照组的总人群OS分别为9.0 vs 5.4个月，HR=0.52，p<0.0001; 入组头331例患者的ORR则分别为26%对比2%, p<0.0001;均为阳性结果。OS和ORR结果在双靶向组对比对照组中也具有显著性差异，为阳性结果（8.4 vs 5.4个月，20% vs 2%）。
无论是三靶或双靶方案，中位PFS都优于对照组，为4.3 vs 4.2 vs 1.5个月。
由于研究设计因素，不足以对比三靶vs双靶的OS结果。
② KRAS G12C突变神药AMG510报告结肠癌数据结果
今年ESMO大会上，安进公司公布了自家KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者(包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者)中的安全性和疗效 。此次最新数据首次证实了AMG510在结直肠癌（CRC）和阑尾癌中显示出抗肿瘤活性。
在55名能够评估疗效的患者中：有29名CRC患者，其中12名CRC患者接受了剂量为960 mg的AMG 510治疗。1名患者达到部分缓解，10名患者达到疾病稳定，DCR为92%；目前仍然有10名患者在接受治疗。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，7名（54%）达到部分缓解，6名（46%）达到疾病稳定，DCR为100%。在2名能够被评估的阑尾癌患者中，1名达到部分缓解，另1名疾病稳定。
③ 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2扩增mCRC的II期试验
TRIUMPH研究入组HER2 IHC+++或NGS检测HER2扩增、RAS野生型、既往治疗失败的晚期结直肠癌患者，采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗。
一共入组19例患者，其中18例可疗效评价，总体ORR为35.3%，DCR为64.7%。在组织HER2阳性的17例中6例获得ORR，ctDNA检测HER2扩增阳性的15例中，5例获得ORR。总体PFS为4.0月。
研究达到了主要终点，再次证实曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的HER2双抗治疗的抗瘤活性。结合IHC+++和ctDNA可能更好的筛选优势人群。
④ 曲妥珠单抗联合tucatinib（突卡替尼）治疗HER2扩增mCRC
人群的入组标准和HER2判断标准均与以上研究类似。治疗上采用曲妥珠单抗联合突卡替尼，后者是具有HER2高选择性的口服型TKI，不会对EGFR产生作用，也就避免了EGFR抑制剂的常见毒性。
入组26例患者，23例为可评价人群，12例取得ORR（46.2%），中位PFS为8.1月，中位OS为18.7月。
该研究的ORR是mCRC抗HER2治疗所有研究中目前所见最高的，虽然不同试验间的比较需要很谨慎，但这么令人鼓舞的结果，提示该种新型抗HER2治疗模式具有强大的潜力。
2）免疫进展：突破MSS瓶颈，多种PD1新组合挑战“无获益”型患者
① O药+瑞格非尼治疗MSS型mCRC，有效率达33%！
在胃癌治疗提到的REGONIVO研究中，MSS型晚期结直肠癌患者用O药+瑞格非尼的后线ORR达到33%之高，突破MSS不能从免疫治疗获益的魔咒。
② I药+tremelimumab三线及以上治疗MSS型mCRC，TMB高的人群获益更为明显。
相比对照组安慰剂组，OS有延长，6.6 vs 4.1个月，P值有统计学意义。其中，TMB高的MSS患者（≥20），D+T方案获益明显，5.5 vs 3.0个月（P=0.004）。
③ 术前放化疗序贯O药治疗MSS型结直肠癌患者， pCR率可以达到30%
在一项2期研究中纳入了37例MSS型可手术根治的局晚期直肠癌患者，在术前放化疗后使用O药进行新辅助治疗。
结果显示，病理完全缓解率pCR为30%，非常耀眼。
3）新药进展：呋喹替尼、TAS102助力后线治疗
① TAS102国内上市，为晚期结直肠癌后线治疗再添利器！
2019.8.29，国家药品监督管理局（CDE）官网首曝，正式批准TAS-102国内上市，批准用于既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的mCRC患者。
该获批主要基于III期研究结果。该试验入组了800名一线、二线标准治疗失败的难治性晚期肠癌患者，分为TAS-102或安慰剂组。结果显示，TAS-102组的DCR明显更高（44% vs 16%）、中位OS更长（7.1个月 vs 5.3个月），患者死亡风险下降32%。
除了单药，TAS102也可以联合贝伐单抗一线治疗不耐受标准治疗（奥沙利铂/伊立替康）的mCRC，在II期研究中的结果显示，TAS102+贝伐单抗治疗的中位PFS为9.2个月，明显高于传统治疗的卡培他滨+贝伐单抗组的7.8个月 (HR=0.71)。
② 相对于无肝转移的患者，mCRC肝转移患者三线使用呋喹替尼显著提高OS和PFS
呋喹替尼是国内自主研发的抗血管生成药，基于FRESCO研究的亮眼结果，去年已经获批用于三线治疗中国mCRC患者。今年CSCO年会上报道了肝转移亚组的数据更新。
对于有肝转移的患者：呋喹替尼组（N=185）和安慰剂组（N=102）的中位OS分别为8.61个月和5.98个月（HR=0.59; 95% CI: 0.45-0.77; P<0.001），降低41%死亡风险。中位PFS分别为3.71个月和1.84个月（HR=0.22; 95% CI: 0.17-0.30; P<0.001）。
对于无肝转移的患者：呋喹替尼组（N=93）和安慰剂组（N=36）的中位OS分别为10.81个月和9.13个月（HR=0.75; 95% CI: 0.46-0.1.21; P=0.240），中位PFS分别为3.94个月和1.84个月（HR=0.,34; 95% CI: 0.22-0.53; P<0.001)。
在有肝转移的患者中部分缓解率ORR达到了9%，在无肝转移患者中这一数值达到了3%，而安慰剂组无论是否肝转移，部分缓解率均为均为0。在有肝转移的患者中，疾病控制率分别是62% vs 8.8%，DOS中位数分别为5.5vs 3.7个月，呋喹替尼组明显优于安慰剂组。
专
家
点
评
臧远胜教授（上海长征医院肿瘤科主任）
2019年虽然仅过去三个季度，但年度内最重要的几个学术会议都已结束，关于消化道肿瘤的临床研究进展值得品味。
首先是食管癌方面。2019年应该是免疫治疗在食管癌领域大放异彩的一年：无论是国产的卡瑞丽珠单抗（ESCORT研究），还是进口的K药（KEYNOTE-181研究的PD-L1>10和鳞癌亚组）或O药（ATTRACTION-3研究），PD-1药物二线治疗相对传统化疗在OS获益方面都取得了压倒性的胜利，并且国产PD-1药物二线治疗食管癌的适应症已进入审批阶段，可以预见，在不久将来的“一定时间内”，PD-1药物将可能成为食管癌二线治疗的标准策略。
之所以给出“一定时间内”的限定词，是因为目前二线的OS获益是在原有标准一线化疗方案的基础上得出的，而当一线即有PD-1等药物加入而取得较大获益的基础上，二线PD-1是否还能取得上述优势，不得而知，而可能的趋势如何，不妨看一看今年食管癌一线的新进展，至少有两个研究值得关注：一个是CS1001联合标准双药化疗氟尿嘧啶+顺铂一线治疗晚期食管鳞癌的临床研究GEMSTONE101研究，虽然为Ib期，但初步的结果提示该方案的ORR达77.8%，是传统双药化疗35%左右ORR的两倍以上，实现了疗效“1+1>2”，数据足够惊艳，类比来看，有些免疫联合化疗在肺癌领域开山鼻祖的KEYNOTE-189和KEYNOTE-407的意思，值得后续期待；另一个是尼妥珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌ORR达51.8%，PFS达18.1个月，结果已经非常好，而这一治疗是否需要EGFR蛋白层面高表达或基因层面高扩增作为指引，值得探索。
胃癌和结直肠癌，尤其后者，每年都是研究结果扎堆的癌种，今年也不例外，各位同道可以在上述归纳文字中一一品读，不再赘述。然而，换一个角度来看胃肠癌的进展，或许同样有意思，那就是，今年在胃肠癌领域诞生了两个大“BOSS”：一个是如雷贯耳的REGONIVO研究，另一个是抗HER-2联合免疫。
REGONIVO研究可谓今年胃肠癌领域的一股冬天里的暖流，改变了既往晚期胃肠癌后线治疗领域冰冷刺骨的现状。在既往，无论是胃癌还是结直肠癌，三线后的ORR一直难以突破10%，而REGONIVO研究一下将胃肠癌后线治疗的ORR提高到40%左右。值得注意的是，在REGONIVO研究中存在瑞格非尼80mg、120mg和160mg三个剂量爬坡组，最终发现80mg组不仅耐受性最好，疗效也是最好，同时，上述40%ORR的取得是基于三个剂量组综合的数据，可以推理的是，如果所有组都采用80mg，ORR的数值应该更高，但究竟多高，期待进一步的研究数据。同样值得探索的是，80mg相较120mg和160mg更好，那70mg呢？60mg呢？等等。当处于联合免疫用药的情况下，是否还一定需要用到当初单药获批的剂量，尤其是考虑到瑞格非尼等部分多靶点TKI具有CSF1R介导的免疫调节作用，而免疫调节在每个具体患者需要多大剂量的瑞格非尼可以实现，仍需探究。另外，除了瑞格菲尼（REGO）和纳武单抗（NIVO）外，其他的多靶点TKI呢？其他的PD-1通路药物呢？是否还能重复上述“春天的故事”？最后，尽管非常困难，多靶点联合PD-1药物的治疗线数前移，更值得期待。