肺癌HER2过表达/突变用药解析

HER2过表达

在2017年ASCO上，报道了TDM1治疗HER2过表达非小细胞肺癌的研究结果。

其中择选了HER2表达2+或3+的肺癌患者。

结果显示，对于HER2 3+的患者有效率为20%，总生存时间可达12.2个月。对于HER2+的疗效为0.

结论：HER2免疫组化显示过表达的患者必须具有3+，TDM1治疗才有治疗价值，有效率达到20%。

HER2突变

HER2（ERBB2）突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。以往可使用药物多为阿法替尼、阿法替尼联合西妥昔单抗，近几年T-DM1、波奇替尼也成为新秀之选。

1. 阿法替尼

2013年JCO的一项混合型临床试验，在试验中，针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗的化疗（DCR 93%）及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。

针对HER2 20插入突变采用阿法替尼治疗的成功案例也比较多。下图为一例ERBB2-A775_YG776insYVMA肺腺癌患者采用阿法替尼脉冲治疗（280mg，每周一次）病灶缩小的案例。

2.T-DM1

T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选，但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。

TDM1治疗HER2 20ins的成功个案也不少。如下图：患者53岁不吸烟女性，2013确诊右肺腺癌，脑转移 EGFR/ALK突变阴性，采用脑部放疗+培美曲赛+卡铂化疗达到SD后培美曲赛单药维持。于2014年出现右肺进展及骨转移，进行二线多西他赛治疗，无效疾病进展。遂再次进行了基因检测，结果发现HER2 20ins突变 (p.A775_G776insYVMA)，遂采用T-DM1治疗,疗效显著。（ABC为治疗前、DEF为用药一周期后、GHI是用药2周期后）。

3.波奇替尼

波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。

而在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧，使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性，且在EGFR部分突变如D770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力。

研究中也报到了一例HER2突变的患者接受波奇替尼治疗前后的病灶变化，右肱骨、髂骨、骶骨、左7肋骨以及右下叶结节等多处肿瘤病灶缩小明显。（左图为治疗前，右图为治疗4周后）

参考文献：

1. Lung Cancer That Harborsan HER2 Mutation: Epidemiologic Characteristics and TherapeuticPerspectives

2. Pulse Afatinib for ERBB2 Exon 20Insertion–Mutated Lung Adenocarcinomas

3. .Li B, Shen R, Buonocore Z, et al.Phase 2 basket trial of ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutantor amplified lung cancers. In: Proceedings from the IASLC 18th World Conferenceon Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract OA 14.05.

4. Rapid Response to TrastuzumabEmtansine in a Patient with HER2-Driven Lung Cancer