2019AACR会议重点：十大难治肿瘤的重磅突破汇总

今年3月29日-4月3日在美国ATLANTA举办的AACR（美国癌症研究协会）年会正在召开。这几天，会议上已经报出了各种肿瘤治疗新突破，不断惊艳全场。免疫新药、新靶点靶药、新的联合方案不计其数，各大癌种新数据涌现不止。今天，小编在会议落幕之前，先给大家汇总会上新数据报道，带大家跟上肿瘤新进展。

非小细胞肺癌

免疫靶向齐发力

1.沃利替尼+奥希替尼克服EGFR-TKI耐药

MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后，大约有5%-10%的患者出现MET扩增，而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。可见攻克MET扩增是耐药后的一大处理方法。会议上报道了国产MET-TKI沃利替尼+三代EGFR药奥希替尼的TATTON研究结果，成绩亮眼。

该1b期试验分为两个队列：队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者；队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者，两个队列都使用奥希替尼80mg/天+沃利替尼600mg/天治疗。

队列一共分析了46例患者，80%为亚裔，67%患者既往治疗线数为1。ORR（客观有效率）为52%，DCR（疾病控制率）达到87%。DOR（反应持续时间）为7.1个月。安全性方面，16例患者因为AE（不良反应）而停药，出现2例AE相关性死亡（1例与沃利替尼治疗副作用有关，另一例与治疗无关）。

队列二共分析48例患者，77%为亚裔。44%患者既往经过二线治疗，27%接受过3线，27%接受过≥3线。ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。安全性方面，各有5例患者因AE而停用沃利替尼或奥希替尼。2例患者死亡，但判断与治疗无关。

初步结果显示，奥希替尼联合沃利替尼能有效的克制EGFR-TKI耐药后出现的MET扩增。无论是一/二代TKI耐药，或是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上，安全性尚可接受。目前已有II期SAVANNAH研究正开展，期待后续结果。

2.Keynote189亚组分析：脑转及肝转患者也能从免疫获益

会议报道了Keynote189的肝转移及脑转移的亚组分析，该试验纳入616例初治的晚期非鳞状NSCLC患者，用Keytruda+培美曲塞+铂类或培美曲赛+铂类治疗。基线肝脏转移（16%，n=66）或脑转移（18%，n=73）患者中分析的出，与单用化疗相比，Keytruda联合化疗可使脑转移患者的死亡率降低59%（HR=0.41），脑转移患者中位OS分别为联合组19.2m vs 化疗组7.5m，PD1+化疗延长了将近两倍！PFS（无进展生存期）方面，K药+化疗成功将脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低了58%（HR=0.42），中位PFS分别为6.9m vs 4.7m。

K药+化疗可使肝脏转移患者的死亡率降低38%（HR=0.62），两组的中位OS分别为12.6m vs 6.6m，PD1+化疗的OS延长一倍。此外，Keytruda联合化疗也改善了PFS，肝脏转移患者的疾病进展或死亡风险降低了48%（HR=0.52）。中位PFS分别为6.1m vs 3.4m。

报道中，PD1+化疗展现了不错的肝转移及脑转移疗效。

3.沃利替尼治疗MET14外显子跳跃缺失突变的II期结果满意

AACR上，陆舜教授主持了沃利替尼（savolitinib）单药的II期研究报道。该试验纳入了31例MET14跳跃缺失突变的肺肉瘤样癌（PSC）及其他种类的晚期NSCLC患者，41.5%的患者为初治，19.5%的患者基线有脑转移。按RECIST1.1结果评估，ORR为54.8%，DCR达到了93.5%之高，控制率极强。中位PFS还未成熟。

安全性方面，大部分为1/2级AE，治疗相关性严重AE占了17.1%，22%的患者因AE而停药，6例患者死亡（1例为疾病进展，1例可能为AE，1例未知，3例与治疗无关）。

研究表明，沃利替尼对MET14跳跃突变的晚期NSCLC患者疗效亮眼，在脑转移中也展现了抗癌活性，目前试验继续招募，我司也有对接沃利替尼试验项目，有意可以文末扫码进群报名。一旦入组，可以免费用好药！

小细胞肺癌

PD1守住后线，部分患者长期未复发

会议报道了keynote028及keynote158的结果，两项研究均为开放标签、非随机、多队列、“篮子”研究，评估了Keytruda单药用于既往接受过≥2线治疗的广泛期SCLC患者的疗法。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。中位随访时间为7.7个月（范围0.5-48.7）。

两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。分析显示，Keytruda单药治疗的ORR为19.3%（n=16），其中2例CR完全缓解，14例PR部分缓解。缓解患者当中PDL1阳性（≥1%）占14例。有超过一半的（n=9/16）患者缓解持续时间在18个月或更长，中位DOR尚未达到。中位OS为7.7个月，12个月和24个月的OS率分别为34.3%和20.7%。中位PFS为2.0个月，12个月和24个月的PFS率分别为16.9%和13.1%。≥3级AE发生率为10%。

Keytruda单药治疗在既往已接受≥2种方案的晚期SCLC患者中表现出了良好的疗效，并且缓解持久，PD1长效优势展现无遗。

三阴乳腺癌进展

新方案登上台

1.溶瘤病毒联合化疗辅助治疗创佳绩

三阴乳腺癌在术后一般多用紫杉烷/蒽环素类化疗，病理上完全缓解（pCR）大约为30%。而pCR越高，预后越好。为了提高术后辅助治疗疗效，一项1期溶瘤病毒T-VEC（viral oncolytic talimogene laherparepvec）+化疗（先用紫杉醇，后阿霉素+环磷酰胺）术后辅助的试验展开，共分析了9例患者，6例疾病分期为2期，3例为3期。结果显示，共有5例（56%）达到了pCR，其余4例只剩下小残留病灶。试验的安全性良好。后续将展开2期试验，进一步验证疗效。

2.免疫+靶向+化疗一线ORR飚至73%

会议上公布了PD-L1单抗Tecentriq（atezolizumab，称T药），与ipatasertib和化疗（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相结合，作为一线疗法治疗三阴性乳腺癌的1b期临床试验结果。

Ipatasertib是一款靶向P13K/AKT信号通路的口服特异性抑制剂，能够与AKT的三种亚型相结合PI3K/AKT信号通路被认为可能是肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂产生抗性的机制之一，因此抑制PI3K/AKT信号通路可能逆转肿瘤细胞对免疫疗法的抗性。

试验结果表明，这一组合疗法作为一线治疗，在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的情况下，ORR达到73%，三方案联合有望创下三阴乳腺癌一线疗效新高。

结直肠癌

durva+treme+放疗攻克后线MSS型患者

对于MSS型结直肠癌患者，使用免疫治疗的效果不佳，而临床前试验发现免疫+放疗对这类患者有一定作用。这项II期试验纳入了化疗失败后的MSS型晚期结直肠癌患者，接受3次SBRT（立体定向放疗）治疗后，使用durvalumab（Imfinzi）+tremelimumab（CTLA4单抗）。

共分析了20例患者，有2例患者出现PR，疗效都持续了44周及44周以上，另外2例患者出现疾病稳定，DCR为20%。16例患者出现≥3级AE，1例患者出现死亡。

对于后线难治性MSS型结直肠癌患者，治疗方案非常有限，该免疫联合方案展现了一定的疗效。

黑色素瘤

K药+靶向药克服PD1耐药

会上公布了HDAC抑制剂entinostat与K药联用，治疗PD1耐药的晚期黑色素瘤患者的2期临床结果。

Entinostat是一款HDAC抑制剂，HDAC是控制组蛋白乙酰化状态的重要蛋白酶。研究表明，阻断HDAC活性可能抑制骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）的生成。这两种细胞都能够抑制效应T细胞的免疫反应。因此，entinostat与免疫检查点抑制剂联用，可能增强免疫检查点抑制剂的效果。

图片来源：Syndax公司官网

在ENCORE 601试验中，entinostat与Keytruda联用在患者ORR达到19%，中位DOR为13个月。值得注意的是，这些患者不但接受过PD-1治疗，而且其中70%的患者接受过伊匹单抗（CTLA4抑制剂）的治疗，并且疾病继续恶化。在这些已经对两种免疫检查点抑制剂产生抗性的患者中产生疗效殊为不易，后期前景值得期待。

胰腺癌

O药+CD40抑制剂新方案出现

会上新方案不断，O药（Opdivo）联合癌症免疫疗法APX005M治疗包括转移性胰腺癌和黑色素瘤等多种实体瘤的试验结果得到公布。APX005M是Apexigen开发的抗CD40激动性抗体。CD40是一种共刺激受体，它对激活先天和适应性免疫系统都起到关键性的作用。APX005M可以作为单药疗法或者与其它免疫疗法联用，激发免疫系统的多个部分联合攻击癌症。

图片来源：Apexigen公司官网

在晚期胰腺癌的1b期临床试验中，APX005M与化疗联用，治疗已经接受过PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，其中50%的患者同时使用nivolumab。中期试验结果表明，在24名患者中20名患者的肿瘤出现缩小。部分患者接受治疗超过1年时间，表现出持久缓解。而且APX005M表现出良好的安全性和耐受性。试验中方案新颖，疗效也亮眼，值得期待。

前列腺癌

K药+新免疫疗法取得新突破

难治的去势抵抗性前列腺癌出现新方案。会上报道了K药+ ADXS-PSA治疗晚期去势抵抗性前列腺癌患者的1/2期临床试验结果。ADXS-PSA是一款基于李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫疗法，它使用经过生物工程改造过的减毒李斯特菌作为载体，将PSA抗原直接递送给抗原呈递细胞，从而激发免疫系统的免疫反应。

图片来源：Advaxis公司官网

在名为KEYNOTE-046的临床试验中，已经接受过多次前期治疗的前列腺癌患者接受了ADXS-PSA联合Keytruda治疗。试验结果表明，37名患者的中位OS达到21.1个月。同时，接受组合疗法的患者中，75%的患者表现出针对PSA的T细胞反应。

CAR-T在实体瘤取得成绩

间皮瘤及肉瘤出现新希望

一直以来，CAR-T疗法在治疗血液癌症方面的效果较好，但在实体瘤的试验却遭到多处碰壁，进展缓慢，可能与实体瘤的异质性更复杂有关，增加了CAR-T细胞精准靶向肿瘤的难度。这次大会上报道了两项实体瘤的突破，惊艳在座。

在由MSK 癌症中心的胸外科副主任Prasad Adusumilli领导的研究中，共21名患有恶性胸膜疾病的患者（其中有19位患有间皮瘤，一位是转移性肺癌、另一位是转移性乳腺癌）接受了CAR-T治疗。结果显示，这可能是一种更有效的治疗策略。

1.间皮瘤

间皮瘤的预后效果特别差，2003年获批的铂类化疗中位OS只有3个月，之后的K药等在内的免疫治疗的早期试验仅仅表现出轻微的反应率。

会上报道了CAR-T（IcasM28z），该疗法靶向一种多数癌细胞表面都会表达的蛋白——间皮素（mesothelin）。

试验共纳入21例晚期实体瘤患者（19例间皮瘤，1例肺癌，1例乳腺癌），在接受CAR-T和至少三个周期的抗PD-1治疗的11名患者中，有8名患者的肿瘤缩小。其中有两名患者在60周和32周时一直对治疗有完全的缓解反应。重要的是，临床试验并没有出现CAR-T细胞相关毒性高于2级的现象，而且没有患者发生神经毒性或者细胞因子释放综合征（常见副作用）。

2.肉瘤

会上报道了另一靶向HER2的CAR-T疗法。结果同样让人欣慰。研究已经证实，相比于曲妥珠单抗，靶向HER2的CAR-T细胞能够更好的靶向表达低水平HER2的肿瘤细胞。在Ⅰ期试验中，共纳入了10例晚期HER2阳性肉瘤患者（其中5例骨肉瘤，3例横纹肌肉瘤，1例尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他们接受了多达3次的CAR-T细胞注射。

结果显示，一位横纹肌肉瘤患者（已经转移至骨髓中）在接受CAR-T治疗后出现了12个月的缓解期，但是后来依然复发了。同样，这项研究也没有出现神经毒性，但是有2名患者出现了细胞因子释放综合征（风险大于2级）。

淋巴瘤

RTK靶向药及PI3K靶向药各显神通

在另一项引人注目的报道是，RTK抑制剂Xospata（gilteritinib）报出满意的OS。这款药物能有效抑制FLT3，这是AML患者中常见的遗传变异，约占所有病例的25%-30%。去年11月，这款新药得到了美国FDA的首次批准，治疗带有FLT3基因突变的晚期AML（急性骨髓性淋巴瘤）患者。而会上公布的数据表明，接受Xospata治疗的患者，中位OS为9.3个月，而接受补救性化疗（salvage chemotherapy）的对照组，其中位OS为5.6个月（HR=0.637；95% CI：0.490，0.830；p=0.007）。此外，治疗组至少存活一年的概率是37%，为对照组（17%）的两倍有余。对于那些预后较差的FLT3阳性AML患者，这款新药带来了全新的希望。

PI3K-δ抑制剂umbralisib也在一项2期临床试验中取得了可喜的成绩。在难治性/复发性边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma）的治疗中，试验纳入了38例患者，ORR为55%，4名为CR。这款疗法的DCR高达84%，达到一年无进展生存的患者比例也有71%。这款在今年1月斩获美国FDA突破性疗法认定的创新药，有望在将来给我们带来更多惊喜。

参考文献：

Proceedings of the American Association for Cancer Research AACR ANNUAL MEETING 2019 · Volume 60