拒绝“无药慌”，卵巢癌患者最新用药进展大全
卵巢癌是女性生殖器官常见的三大恶性肿瘤之一，发病率虽然次于子宫颈癌和子宫内膜癌而位居第3位，但是却是致死率首位的“沉默杀手”。70%以上的卵巢癌患者确诊后生存期不足5年，即使治疗后有所好转，2年后的复发率也在70%以上。多年来，卵巢癌患者的死亡率一直居高不下，随着靶向治疗和免疫治疗的研究火热开展，卵巢癌治疗方面也不在局限于传统的化疗，下面给大家汇总一下卵巢癌的靶向治疗及免疫研究进展，希望能为您提供参考。
卵巢癌的靶向治疗
随着PRAP抑制剂及VEGFR 抑制剂的研究开展，靶向疗法已被确立为一种有效的卵巢癌治疗方式，特别是PRAP抑制剂的获批使用，为广大卵巢癌患者提供了新的治疗方案。
1、PRAP抑制剂
PARP是一种存在于真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶，是修复DNA单链断裂的关键路径。在PARP抑制剂作用下，DNA单链断裂损伤不被修复导致DNA双链断裂，不能同源重组修复，可产生细胞毒性，靶向杀死肿瘤细胞。目前获批的主要有奥拉帕尼（Olaparib）、尼拉帕尼（niraparib）、鲁卡帕尼（rucaparib）。
（1）奥拉帕尼（Olaparib），首个获批的靶向药！
奥拉帕尼是由FDA批准的第一个PRAP抑制剂，去年也已经在国内上市，主要适用于2类人群：对铂类为基础化疗达到PR或CR的复发上皮卵巢癌的维持治疗或之前接受过三线以上化疗的具有BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者。
2011年ASCO第19号研究比较了olaparib与安慰剂对照的临床疗效。研究共纳入265例铂敏感复发卵巢癌患者，均为高级别浆液性腺癌、既往接受过≥2种的铂为基础的联合化疗，而且最近一次化疗后达完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。患者在化疗结束后接受奥拉帕尼单药维持治疗（剂量为400mg bid）或者安慰剂治疗。结果表明，所有治疗人群中奥拉帕尼组的无进展生存（PFS）期较对照组延长了3.6个月（中位PFS期分别为8.4个月和4.8个月）。在BRCA突变携带者亚组中，PFS期的差异更显著（11.2对4.3个月），两组PFS期相差6.9个月！
（2）尼拉帕尼（niraparib），无论有无BRCA突变,铂类敏感患者均能获益
niraparib是口服的PARP-1和PARP-2抑制剂，是首个获批无需BRCA突变，铂类化疗敏感的卵巢癌癌患者的维持治疗。
2016年10月ESMO报告了niraparib的Ⅲ期研究结果，纳入了含铂化疗后获得缓解的铂敏感复发卵巢癌患者，对比niraparib与安慰剂的维持治疗。入组患者分为突变阳性队列（gBRCA）和无突变队列（non-gBRCA）。研究共入组553例患者，gBRCA队列和non-gBRCA队列分别为203例和350例。结果发现无论是在gBRCA队列还是non-gBRCA队列中，niraparib组的PFS期均长于安慰剂组，分别为21.0个月对5.5个月（HR为0.27，P＜0.001）和9.3个月对3.9个月（HR为0.45，P＜0.001），结果表明，无论有无BRCA基因突变，铂类敏感的卵巢癌患者均能从niraparib治疗获益！
（3）鲁卡帕尼（rucaparib），复发卵巢癌患者福音
Rucaparib是口服的PARP-1/2/3多靶点抑制剂，获批用于BRCA1/2突变的复发卵巢癌患者（既往至少接受2种化疗方案）。
2016年ASCO年会上报道了Rucaparib的研究结果。该研究纳入了既往至少2种方案化疗的铂敏感复发卵巢癌，基因检测为胚系或体细胞BRCA1/2突变。患者入组后口服rucaparib，600mg bid。与上述奥拉帕尼和niraparib的不同是，rucaparib是作为复发后的直接治疗，而非化疗后的维持治疗。结果表明，治疗缓解率（CR+PR）为54%，中位缓解期为9.2个月，基于这个试验结果，rucaparib成为FDA批准的第2个用于BRCA突变卵巢癌的PARP抑制剂。
在安全性方面，三种PRAP抑制剂都表现出可控的不良反应。 Olaparib常见不良反应主要是是恶心、乏力、呕吐、贫血等；Niraparib常见的不良反应是血小板减少、贫血和中性粒细胞减少等；Rucaparib表现为乏力、恶心、贫血等。
综上，奥拉帕尼主要用于三线以上治疗，瑞卡帕尼主要用于二线以上治疗，而尼拉帕尼则用于维持治疗。研究数据明确显示出其高效低毒的优点，这预示了PARP抑制剂可能在复发性卵巢癌未来的临床治疗中占有重要地位。不过，其昂贵的药价是临床应用的障碍。
2、VEGFR抑制剂
VEGF是卵巢癌发生发展及转移过程中作用最强、特异性最高的关键调控因子。通过与VEGF受体结合，促进血管内皮细胞活化、增殖、生长、存活及转移，为肿瘤的生长及转移提供了必要营养条件。因此，以VEGF为靶点治疗卵巢癌有重大的意义。
（1）贝伐珠单抗（Bevacizumab），全新治疗选择
FDA 已经批准贝伐珠单抗联合化疗(卡铂与紫杉醇)用于治疗经初始手术后的晚期(Ⅲ或Ⅳ期)卵巢癌患者，后续使用贝伐珠单抗单药治疗。这对于刚刚确诊此类卵巢癌的患者来说是一大好消息，为晚期卵巢癌患者带来了全新的治疗选择，研究证实联合贝伐珠单抗治疗可显著延缓疾病进展或死亡。
此次获批是基于临床试验GOG-0218 研究结果。该研究入组1873例上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌患者。随机分为3组：紫杉醇+卡铂(CP)组、紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗(CP+BEV)组、紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗并加贝伐珠单抗维持治疗(CP+BEV→BEV)组，贝伐珠单抗的剂量为15 mg/kg。结果显示，三组中位无进展生存期(PFS)分别为10.3、11.2和14.1个月。其中，与紫杉醇+卡铂组相比，贝伐珠单抗维持治疗组PFS有显著改善。同时，欧洲的一项类似的研究(ICON7试验)也取得了相同的结果。该研究入组1528例新诊断的卵巢上皮癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者，随机分为2组，一组给予卡铂+紫杉醇化疗，另一组给予卡铂+紫杉醇同步联合贝伐珠单抗一线治疗后续以贝伐珠单抗维持治疗，贝伐珠单抗的剂量为7.5 mg/kg。结果显示，联合治疗组PFS较单纯化疗组显著改善(19.1个月vs. 17.3个月，P=0.0041)。
（2）西地尼布(cediranib)
该药是一种口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-l，2，3。由于3 期 ICON6 研究的数据结果等原因，阿司利康撤回西地尼布（Cediranib）在欧洲寻求获批用于治疗某些卵巢癌患者的上市申请，并称专注于西地尼布与其它药物的合并用药研究。最新研究表明，与单药奥拉帕尼相比，奥拉帕尼联合西地尼布可以改善铂类敏感的卵巢癌患者的无进展生存期和客观缓解率。
（3）帕唑帕尼(pazopanib)
该药是一种阻断VEGFR、PDG—FR和c-kit等多个受体介导的血管生成、细胞增殖、肿瘤转移信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂。早在2014年葛兰素史克就提交了帕唑帕尼用于晚期卵巢癌的上市申请，后对一项后期试验数据进行分析之后，决定撤回其用于治疗晚期卵巢癌的申请，称试验数据不足以支持帕唑帕尼的这一适应症。最终由于各种原因，FDA并未批准帕唑帕尼用于卵巢癌的治疗，不过对于卵巢癌，帕唑帕尼仍然是一种潜在的选择。
（4）阿帕替尼，有效率达35.5%
2018 年ESMO大会报告了关于阿帕替尼治疗既往二线化疗失败的晚期上皮性卵巢癌患者的研究。该研究共纳入20例患者，17例可供临床评价。所有患者接受了阿帕替尼 500mg或250mg，每天一次，每周期共28天的治疗。6例患者达到PR，2例患者达到SD，有效率ORR为35.5%，DCR为47.1%。阿帕替尼的两种剂量间并没有明显的疗效差异，阿帕替尼500mg的ORR和DCR分别是30%、30%；阿帕替尼250mg的ORR和DCR分别是42.8%和71.4%。中位PFS是2.2个月（1.0-8.9月），中位OS是6.3个月（1.5-12.8月）。最常见的不良反应是高血压（70.6%）、手足综合征（52.9%）及口腔黏膜损害（35.5%）。这表明阿帕替尼作为三线治疗复发晚期卵巢癌患者，疗效明确，副反应小，可作为临床深入研究和推广。
卵巢癌的免疫治疗
1、派姆单抗（Pembrolizumab）
在派姆单抗用于PD-L1表达阳性的晚期卵巢癌的Ib期临床研究(KEYNOTE-028)中，共入组26例卵巢癌患者（剂量为10mg/kg,每两周1次），其中1例达到CR，2例达到PR，缓解期均达到24周以上。最佳反应率11.5%，疾病控制率(DCR)34.6%。最常见的不良反应是疲劳（42.3％），贫血（30.8％）和食欲下降（30.8％）。
2、纳武单抗（Nivolumab）
在纳武单抗用于铂耐药型复发性卵巢癌的II期临床研究中共入组患者20例，分为1mg/kg、3mg/kg两个剂量组，治疗总体客观反应率(ORR=CR+PR)为15%，其中3mg/kg剂量组有2例获得持续的完全缓解，疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)为45%。中位无进展生存时间(PFS)为3.5个月，中位总生存时间20.0个月。治疗相关的3 级或4 级不良反应发生率为40%，其中最常见的是淋巴细胞减少(15%) ，贫血(15%) 和清蛋白降低(10%)。80%患者的肿瘤切片中可检测到PD-L1高表达，但未发现PD-L1表达水平与治疗反应的相关性。
3、Avelumab
Avelumab用于铂耐药型复发性卵巢癌的Ib期临床研究(注册号NCT10772004)共入组了124例患者，每两周使用avelumab 10mg/kg治疗。12例患者达到PR，ORR为10.4%，DCR为54.7%。
卵巢癌的联合疗法
1、免疫疗法联合PARP抑制剂
基础研究发现，传统化疗药物如紫杉醇、吉西他滨等可以通过上调肿瘤抗原表达或MHC-I分子表达，增强肿瘤抗原呈递，诱发免疫反应，并可上调PD-L1分子表达，可能提高免疫检查点抑制剂治疗的效果。因此PARP抑制剂联合免疫治疗可能增强免疫治疗疗效
（1）德瓦鲁单抗+奥拉帕尼，疾病控制率高达83.3%
2017年的ASCO会议报道了一项PD-L1单抗德瓦鲁单抗联合PARP抑制剂奥拉帕尼/抗血管生成药物cediranib用于妇科肿瘤的治疗的I期临床研究，共入组26例患者，其中包含19例卵巢癌患者，注射德瓦鲁单抗 1.5g q4w，根据口服药物方案不同平行分为3组：(1)奥拉帕尼 300mg bid、(2)cediranib 20m qd、(3)cediranib 20mg 每周5天。其中，奥拉帕尼每日口服方案发生3级以上不良反应较常见，而5天用药方案及奥拉帕尼方案副反应较轻。24例接受疗效评估的患者中，德瓦鲁单抗+奥拉帕尼组12例患者中有2例PR，8例SD，DCR 83.3%;德瓦鲁单抗+cediranib组12例患者中6例PR，3例SD，疾病控制率DCR达 75%。
（2）铂类耐药患者：PD1+尼拉帕尼
2018年第49届SGO妇科肿瘤年会上，针对铂类耐药患者报道了一项PD1联合尼拉帕尼的试验结果。1期试验纳入了9名患者。推荐的2期试验剂量：每天口服尼拉帕尼200mg+派姆单抗200mg每21天静脉给药。2期试验纳入了53名患者（其中51人可评估，2人在＜9周时终止试验）。结果显示：在29名铂类耐药型患者中，ORR=24%，DCR=72%；在17名铂类难治型患者中，ORR=24%;DCR=59%。这表明尼拉帕尼和PD-1抑制剂的联合治疗对铂类耐药和铂类难治型卵巢癌患者是有效的，并且联合治疗的效果优于以往报道的PARP抑制剂单药或派姆单抗单药治疗。
2、VEGFR抑制剂+化疗
（1）铂类耐药新方案：阿帕替尼+依托泊苷
Lancet Oncology杂志刊登了中山大学肿瘤防治中心研究团队主导的一项2期临床研究——AEROC，探索了“阿帕替尼+依托泊苷”治疗铂类药抵抗/难治性卵巢癌的有效性和安全性。
该研究共纳入了35例铂耐药性卵巢癌患者，采用的治疗方案为：阿帕替尼500mg，QD，在此基础上联合口服依托泊苷50mg，d1-d14，每21天重复。口服依托泊苷最多给药6程，此后阿帕替尼单药维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。研究结果显示，ITT人群分析ORR为54.3%，DCR为85.7%，PFS为8.1个月；PP人群分析ORR为61.3%，DCR为96.8%。对比既往铂耐药复发卵巢癌的常用化疗方案，阿帕替尼联合依托泊苷治疗的ORR远远高于其他化疗方案，同样比阿帕替尼单药治疗的ORR（约42%）更高。在PFS的比较上，阿帕替尼联合依托泊苷也优于既往其他治疗方案。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、黏膜炎等。
（2）贝伐单抗联合化疗，已由FDA批准！
FDA于 2014年批准贝伐单抗联合紫杉醇、脂质体阿霉素或拓扑替康治疗铂类抵抗及复发的卵巢癌、输卵管或原发性腹膜。该批准基于入组361例患者的AURELIA研究，贝伐单抗的用法为10mg/kg q2w。贝伐单抗联合化疗相较于单用化疗的PFS分别为6.8个月：3.4个月（P＜0.0001），OS分别为16.6个月：13.3个月(p值无显著差异)。不良反应都是可控的。
3、免疫治疗+化疗
PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可能不是很好的解决方案。JAVELIN Ovarian 100研究和JAVELIN Ovarian 200研究都遭遇失败。研究人员对JAVELIN Ovarian 100试验抱有很高的期望，这项研究在2018年12月因徒劳无功而被取消。
在铂耐药/难治性卵巢癌患者中，JAVELIN Ovarian 200项目评估了Avelumab单独用药或同PLD联合用药的疗效，联合用药在总生存或无进展生存方面均未获得统计学意义上的显著改善，未达到其主要终点。联合治疗的ORR为13.3%，而avelumab单药治疗为3.7%，PLD化疗为4.2%。
4、VEGFR抑制剂+免疫疗法
IMagyn050 (NCT03038100)是一项III期全球双盲双臂随机研究，旨在比较atezolizumab +紫杉醇+卡铂+贝伐单抗与安慰剂+紫杉醇+卡铂+贝伐单抗的疗效和安全性。研究对象将在术后（即原发性肿瘤缩小手术后）接受III期或IV期卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌，或接受新辅助治疗间隔手术。该研究预计2020年4月完成。
目前来看，传统化疗依然是晚期卵巢癌的一线选择，但在化疗耐药后，不再是无药可选，依然还有靶向药及免疫抑制剂可供选择。这方面的研究很多都还在进行之中，相信靶向药与免疫抑制剂或化疗药联合使用可能会在未来得到更好的发展。
参考文献：
1. Eskander RN. The role of immunotherapy in ovarian cancer. Presented at: the 2019 SGO Annual Winter Meeting; January 17-19, 2019; Lake Tahoe, CA.
2. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer
3. https://www.onclive.com/web-exclusives/treatment-breakthroughs-advance-care-across-heterogeneous-nsclc-population