美日欧亚真实世界数据公布！O药治疗肺癌现实疗效确认！
免疫治疗近年备受青睐。O药作为我国最早上市及获批于肺癌的PD1单抗，临床研究数据亮眼。但试验纳入标准非常严格，只分析“优化”人群的疗效，因此真实世界中多重复杂因素干扰下（脑转、体能差等），O药的疗效是否还能令人满意，值得探索。小编今天给大家带来4大不同地区的O药真实世界数据，纳入患者包括EGFR突变、老年人、脑转等大家关心的现实因素， O药的疗效是否经得起现实推敲？我们共同目睹。
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日 本
1. 分析人群：日本就诊患者，涵盖年龄偏大、体能不佳的经治患者
Yumiko Akano等人回顾性分析了79例使用O药3mg/kg的经治晚期NSCLC患者。纳入的患者以鳞癌及腺癌居多，中位年龄为70岁，体能评分ECOG PS≥2的患者占了21.5%，EGFR突变患者占了8.9%。基线特征如下表所示。
2. 结果
① PFS（无进展生存期）及OS（总生存期）：
总人群的中位PFS为7.8个月，中位OS尚未达到。中位PFS按照年龄（≥75岁或＜75岁）、性别、病理类型（鳞癌或腺癌）及EGFR突变情况（阴性/阳性）分层分析，亚组结果无差异。按照吸烟及身体情况来分层，发现吸烟患者的中位PFS比不吸烟患者明显更长（8.5m vs 2.5m，P=0.0031）；另外体能PS0-1患者的中位PFS比PS2患者明显更长（8.9m vs 2.4m，P=0.0025）。结果提示O药免疫治疗疗效与体能情况息息相关。而吸烟者的PFS更长与既往研究报道吸烟者具有更高TMB（肿瘤突变负荷）的结果相符。让人惊喜的是，EGFR阳性患者的PFS居然也能与阴性患者齐驱并驾。
②ORR（客观有效率）及DCR（疾病控制率）:
总人群的ORR为29.1%，DCR为73.4%。与既往III期研究（Checkmate017及057）的有效率相比（后线ORR19-20%），日本真实世界ORR更高一些。此外，肺鳞癌疗效优于腺癌（ORR40.6% vs 20.9%）；吸烟比不吸烟患者的疗效也更好（ORR32.8% vs 8.3%）。对于免疫一直忌讳的EGFR突变患者，虽然未出现治疗有效患者，但是DCR可以达到66.7%，这在后线EGFR突变无药可选的患者来说已经算是不错的结果。
③不同治疗线数的疗效：
下表可以看出，O药在不同线数使用的ORR也不同。从2线→3线→4线治疗，O药的ORR随着既往治疗线数的增多而降低（从38.3%→23.1%→10.5%），告诉我们PD1的使用要趁早，在机体免疫力偏好的时候用可以达到更好的效果，本研究的O药二线ORR可以达到38.3%之高，令人满意。虽然在越靠后线治疗的有效率逐渐降低，但是各线治疗的DCR都可以稳在70%以上，并且中位PFS并无收到治疗线数太大的影响，都在7个月以上。O药在真实世界中展现了可靠的后线保底治疗能力。
④PDL1表达与疗效的关系：
共有18例患者进行了PDL1表达，按照PDL1≥50%、1-49%、＜1%分层，均无观察到OS及PFS的显著差异，说明O药后线疗效不依赖于PDL1表达。
3. 安全性
患者出现≥3级不良反应（AE）发生率仅为6.3%，耐受性较好。研究发现，出现皮疹患者有更长的PFS（P=0.0016）及OS（P=0.0036），这与多项研究结果相似。
共有61例患者停止使用O药，其中10例（16.4%）为AE所致，另外51例（83.6%）为患者出现疾病进展而停药。
4. 结果解析：
该研究分析的人群年龄偏大，对于这类患者，O药在后线治疗仍能达到29.1%ORR及73.4%的DCR，并且PFS将近8个月，已经是很满意的表现了。而且研究也纳入了EGFR突变患者，并未见疗效打折。与其他临床研究结果相似，抽烟及体能佳的患者疗效更佳。但本研究亦有不足之处，比如缺乏有效的随访时间记录及未能完全查明AE，因此结果仅供参考，不宜过度夸大。
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亚洲华人
1. 分析人群：台湾后线患者，涵盖脑转、EGFR突变、ECOG≥2等免疫难治人群
一项研究分析了在台大医院接受免疫单药（O药/K药）治疗的晚期NSCLC患者，共纳入74例（其中24例用O药），大部分为重度经治患者。基线状态，ECOG评分≥2的患者占了近一半（48.6%），既往中位治疗线数为3，脑转患者占了44.6%，EGFR突变患者占了41%。
2. 结果
①PFS及OS：
总人群的中位PFS为1.8个月，中位OS为7.9个月。
②亚组分层分析：
PDL1表达分层：47例患者进行了PDL1检测，这些人群的ORR为32%。分层分析得出，下图所示PDL1越高，ORR也越高，但无统计学差异。PDL1≥50%的PFS明显更长（8个月 vs 1-49%为2个月 vs ＜1%为2.4个月），但OS无差异。
体能情况：与ECOG评分2-4相比，ECOG评分0-1的患者PFS及OS明显延长（4.8个月 vs 0.8个月；未达到vs 0.8个月）。体能越好，免疫治疗获益越多。
③多元回归分析：
分析发现，吸烟及体能因素与PD1疗效（PFS及OS）显著相关，吸烟及体能佳的患者获益更多。K药与O药的疗效无差异。结果与目前的其他研究相符。
甲状腺功能异常为最常见AE（占6.5%）。最严重AE为4级间质性肺炎，发生率3.8%。）
3. 结果解析：
对于汉族，PD1治疗多线耐药（既往治疗线数为3）、体能差及脑转的患者也有一定的疗效。另外，吸烟状态及体能佳的患者接受免疫治疗能获益更多。
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美 洲
1. 分析人群：加拿大肺癌患者，包括脑转、EGFR/ALK突变。
研究纳入了美洲加拿大的使用O药后线治疗的晚期NSCLC患者。共分析了472例患者。其中EGFR/ALK阳性分别有25例及4例，脑转患者占了62例（13.1%），ECOG PS≥2的患者占8.9%，超过半数患者将O药作为3线及以后的治疗方案（10.2%患者为≥5线治疗）。
2. 结果
① OS及TTD：
总人群中位OS为12个月，6个月及12个月OS率为67%及50%。中位TTD（治疗停止时间）为3.5个月，6个月及12个月的TTD率为35%及20%。
② 亚组分析：
按年龄、吸烟状态、病理类型或治疗线数分层分析，OS及TTD均无统计学差异。
ECOG PS0-1患者的中位OS比ECOG2明显更长（12.9个月 vs 6.8个月），不过TTD无差异。
另外，无脑转患者的OS更长（13.1个月 vs 9个月），但TTD无差异。
另一项有疗效差异的亚组为EGFR突变，EGFR阳性患者的OS及TTD明显减短，为3.4个月vs13.4个月，1.9个月vs3.5个月。
截至数据分析时还存活的患者有76例，其中74%为肺鳞癌，2例（3%）为EGFR突变，8例（11%）有脑转，5例（7%）ECOG PS=2。
3. 结果解析：
与其他真实世界结果相似，本研究中O药治疗脑转及体能差的重度经治患者也取得了不错的疗效。另外，EGFR突变及体能状态为影响O药疗效的因素。
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欧 洲
1. 分析人群：挪威就诊患者，经多线治疗失败
该研究回顾性分析了58例挪威肿瘤医院Norwegian Radium Hospital的晚期NSCLC患者，均在后线使用O药。分析的患者在基线无脑转，1例患者出现EGFR突变。ECOG评分≥2的患者占了24.1%，有38例（65.5）患者既往接受过≥2线治疗。中位观察时间为14.3个月。
2. 结果
① OS及TTF：
中位治疗失败时间（TTF）为4个月，中位OS为11.7个月，1年的OS率为50%。在既往治疗线数为1及＞1的患者之间并无TTF及OS的统计学差异。
② 生存分析：
截至数据分析，仍有46.6%的患者存活。如下图所示，15例患者在只使用O药情况下活过了半年以上。
3. 安全性
总AE发生率为31%。无4-5级AE出现，4例患者（6.9%）因AE而停止治疗。
4. 结果解析：
本研究未分析脑转的患者，且EGFR突变也较少，与临床试验纳入标准比较接近。结果令人满意，对于后线使用O药，仍有一半患者可以活过1年，再次印证了O药的长期疗效
分割线
免疫治疗在临床真正使用不过3年余，疗效仍需长期的探索。以上美日欧亚真实世界数据很好的表述了免疫的真正疗效，虽然对于脑转、EGFR突变、体能差、重度经治等PD1疗效不利因素的患者也给出了不错数据，但在临床使用时还需多方考虑，毕竟真实世界夹杂的复杂因素多，还得大型临床试验来印证。
参考文献：
1. Yumiko Akano et al. Analysis of Pleiotropic Effects of Nivolumab in Pretreated Advanced or Recurrent Non-small Cell Lung Cancer Cases.2019
2. O.T. Brustugun et al. Real-world data on nivolumab treatment of nonsmall cell lung cancer.2016
3. Shu-Yung Lin et al. Tumor PD-L1 Expression and Clinical Outcomes in Advanced-stage Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Nivolumab or Pembrolizumab: Real-World Data in Taiwan.2018
4. R.A.Juergens et al. Real-world benefit of nivolumab in a Canadian non-small-cell lung cancer cohort.2018